【发 明 人】马宏跃；段金廒；周婧；唐于平【技术领域】本发明涉及日蟾毒它灵及其盐化物的新用途，具体是涉及日蟾毒它灵及其盐化物在制备治疗妇科肿瘤药物中的应用。【摘要】本发明提供一种日蟾毒它灵及其盐化物在制备治疗妇科肿瘤药物中的应用，通过对蟾蜍甾烯提取物和单体化合物日蟾毒它灵、华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵及以上四个化合物的盐酸盐或硫酸盐体外对人卵巢癌细胞(A2780)、人卵巢癌细胞(SK-OV-3)、人宫颈癌细胞和人子宫内膜癌细胞四种妇科肿瘤的抗癌实验比较，实验结果显示日蟾毒它灵具有比蟾蜍甾烯提取物和单体化合物华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵更强的抗妇科肿瘤细胞活性，并且日蟾毒它灵的盐酸盐或硫酸盐比华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵三个化合物的盐酸盐或硫酸盐具有更强的抗妇科肿瘤细胞活性。本发明所提供的日蟾毒它灵及其盐化物成分清楚，质量可控，抗癌活性强，不良反应小，有望开发成新的抗癌药物。

利用金属配合物性质易调控的优点，通过改变电荷、脂溶性，实现金属配合物对细胞器的靶向性富集调控（Coord. Chem. Rev., 2019, 378, 66）。在此基础上，利用金属配合物的长激发态寿命，构筑一系列单/双光子的光敏剂用于细胞器靶向的癌症治疗（Nat. Chem., 2019, 11, 1041; Nat. Commun., 2020, 11, 3262; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14049; 2017, 56, 14898; 2019, 58, 14334; PNAS, 2018, 115, 5664; 2019, 116, 20296），为开发金属配合物用于生物治疗提供了新的研究思路。然而，与传统化疗药物类似，这类光敏剂通过诱导肿瘤细胞凋亡实现肿瘤治疗，同样也面临可能的耐药风险。至今为止，金属配合物诱导肿瘤细胞非凋亡性死亡、实现克服肿瘤耐药研究尚处于起步阶段。在前期实现诱导肿瘤细胞坏死、涨亡等非凋亡性死亡的工作基础上（Chem. Sci., 2018, 9, 5183; Chem. Commun., 2018, 54, 6268; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3315），巢晖教授课题组开发了基于钌(II)配合物的拓扑异构酶 I/II双重催化抑制；进一步研究发现，配合物能诱导耐药肿瘤细胞坏死性凋亡，有效克服肿瘤耐药 通过辅助配体改变配合物的电荷和脂溶性，从而调控配合物的细胞摄取量和细胞器靶向性。其中环金属化配合物Ru7在具有高细胞摄取量的同时，实现了细胞核靶向富集（图2）。DNA拓扑异构酶（topoisomerase，Topo）为催化DNA拓扑学异构体互相转变的酶的总称，可调控DNA转录、复制和基因表达。根据催化机制，Topo酶划分为Topo I和Topo II，因在肿瘤细胞中高表达而成为临床肿瘤治疗靶点。喜树碱（Topo I抑制剂）和依托泊苷（Topo II抑制剂）是其代表性药物，但这类单一酶抑制剂的疗效受多种因素限制，与之相比，Topo I/II双重抑制剂具有显著的治疗优势。利用DNA松弛、断裂和凝胶电泳迁移率转移分析，辅助分子对接模拟计算，证实Ru7通过π-π堆积、阳离子-π相互作用以及氢键与Topo I/II的催化口袋相结合，从而阻止DNA拓扑异构酶与DNA的结合，是罕见的Topo I/II双重催化抑制剂。

本发明通过对黄柄曲霉固体发酵和对其发酵产物的甲醇提取物进行分离纯化，得到 18 个细胞松弛素类新化合物，通过抗肿瘤活性评价，发现化合物 1 黄柄曲霉菌素 A 对白血病细胞 HL-60，人肝癌细胞SMMC7721，人肺癌细胞 A-549，人乳腺癌细胞 MCF-7，人结肠癌细胞 SW480 有一定的抑制作用。本发明人采用 4 株癌细胞(人早幼粒白血病细胞 HL-60、急性早幼粒白血病细胞株 NB4、结肠癌细胞株 RKO、人结直肠癌细胞 HCT116)和两株正常细胞(肾上皮细胞 293T 和结肠上皮细胞

雄黄本身是一种水不溶性硫化砷矿，具有剂型单一、生物利用率低、临床用量大等缺点。基于此，我们以甘肃优质道地矿物药雄黄为主要原料，成功的借助特定微生物的生物化学催化作用，建立起一套成熟的针对雄黄的微生物转化技术，将雄黄中的砷溶解出来，得到一种新型砷剂。通过药理药效实验证实，该新型砷剂可以有效的通过阻滞细胞周期，在体内外诱导小鼠腹水瘤 S180 和肝癌细胞 H22 发生凋亡。同时，对荷瘤小鼠的毒副作用较小，对肿瘤组织具有很强的选择性。尤其对多种（多药耐药）白血病有良好的体外抑制作用。目前实验证实，与雄黄相

潮风草系萝藦科Asclepiadaceae鹅绒藤属植物潮风草Cynanchum ascyrifolium (Franch. Et  sav.)，分布在日本、朝鲜以及中国大陆的辽宁、吉林、山东、河北等地，多生于山坡草地上、疏林下向阳处和沟边。《全国中草药汇编》收载潮风草的根味苦、咸，性寒，具有清热凉血，利尿通淋，解毒疗疮的功能。用于阴虚内热，骨蒸潮热，自汗盗汗，风温灼热多眠，产后虚烦血厥，肺热咳血，温疟，热淋，血淋，风温痹痛，瘰疬，咽喉肿痛，乳痈，疮痈肿痛，但至今未见潮风草提取物用于肿瘤细胞多药耐药逆转剂方面的报道。   恶性肿瘤是目前严重危害人类健康的疾病之一，它以细胞异常增殖和转移为特点。世界卫生组织统计资料表明，2000年全球新发恶性肿瘤病例约1000万，死亡620万，患病2200万例；预计到2020年恶性肿瘤新发病例将达到1500万，死亡1000万，患病3000万例。化疗是恶性肿瘤综合疗法的方法之一，广泛用于术前、术中和术后，但肿瘤细胞多药耐药现象严重影响化疗对恶性肿瘤的疗效。克服肿瘤药物的多药耐药，恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性，寻找高效低毒的肿瘤细胞多药耐药逆转剂是当前肿瘤治疗药物的研究方向。

南京邮电大学通信与信息工程学院数学计算仿真软件项目的潜在投标人应在“江苏政府采购网”、“南京邮电大学”上免费下载招标文件，并于2020年10月21日10点30分（北京时间）前递交投标文件。

在中加国际科技合作、自然科学基金中德基金、总装预研基金等的资助下，开展以可穿戴计算、工业无线传感器网络、身体传感网络、感知计算等前沿技术为核心的研究工作，并面向老年健康、工业物联网、移动增强现实等领域研究实用化技术和产品装置，具体包括：1） 工业物联网应用：开发了一系列符合IEEE 802.15.4/Zigbee、Wireless HART等无线传感器网络标准的微型化传感节点、模块、网关，以及相关的协议栈源码。2） 健康应用：主要面向安全、健身、医疗等健康应用，研发超低功耗、无障碍、可长期持续穿戴应用的智能腕带（腕表）、腰带（腰挂、腰带扣）、胸带等各类形态的健康装置，开发运动统计、跌倒预警和检测、睡眠监测、多生理参数监测等产品应用，参见下图。

本平台实现交通数据的可视化、预测、关联性分析

1 成果简介 微波耦合加热移动物体的过程，在数学与物理的建模上，通常认为是极其复 杂的过程，普通人员很难掌握，另外，模拟仿真计算还极其耗时。 为解决此问题，我们利用运动的相对性原理和不同物理量(电磁场、温度场 和流场)在不同坐标系之间转换，提出了一种计算微波耦合加热移动物体的数值 计算方法。此法具有操作过程简易，计算精度高且耗时少的特点，理论上，此计 算方法还适用于微波耦合电磁搅伴器时的加热过程计算。 2 关键技术 从物理场的角度而言，微波加热是一个典型的多物理场问题，主要涉及的是 电磁场与温度场能量的转换与传导，以及流场（如周围空气）与加热物之间的共 扼传热。 在现代工业与科研中，广泛应用微波加热。如《Science》和《nature》，分 别在 2016 与 2018 年，刊登了利用微波制作石墨烯技术。但由于微波最大的缺 陷，就是加热的不均匀性，又极大地影响了微波的应用。 为了改善加热的均质性，通常使加热物运动，如旋转或采用磁搅伴器。380 微波治疗肿瘤，被国际医学界称为绿色疗法，肿瘤细胞死亡最可能萎缩和死 亡在 42.5℃～43.5℃之间，温度低了则治疗肿瘤无效，而温度高了，又会损伤周 围健康器官，由于在人体上操作，故要非常谨慎的，所以又限制了微波应用。若 能有一种快速预测的计算方法，能立即得到加热的温度场分布，则是一个非常有 意义的事！ 针对移动物体的微波加热，传统模型计算极其复杂，只有少量专业研究人员 会计算，一般人员很难掌握，同时计算又极其耗时。本方法在此方面进行了大胆 的探索。 3 知识产权及项目获奖情况 发表了一篇 SCI 论文，专门论述了该方法，详见： PU GUANGYi, PU CHENG XI, J. WANG, C. F. SONG, “A method for coupled microwave heating process and heat transfer simultaneously of moving objects,” Journal of Food Processing and Preservation, vol. 42, no.1, e13468, 2018. DOI: 10.1111/jfpp.13468. 4 项目成熟度 该方法计算工作量小，计算方便，且精度高，适合加热运动物体或电磁搅拌 装置，或同时加热运动物体及有电磁搅拌的情况。现在 CAD 与 CAE 技术发展非常 迅速。所以，理论上可以直接利用这些商业软件进行建模与计算。 5 投资期望及应用情况； （1） 微波治疗肿瘤方面。由于微波能够穿透到肿瘤内部，直接“杀死” 肿瘤细胞，理论上，远比高能射线如γ射线效果好，且对人体副作用小。先 前没有广泛使用，原因之一是不好控制加热的不均匀性。若能在治疗之前， 先预先计算出加热物温度场分布，即预测出温度场的分布，则可以控制微波 直接“杀死”肿瘤细胞。 （2） 石墨烯的过程制作。 （3） 食品及其他工业与科研的应用。 

在中加国际科技合作、自然科学基金中德基金、总装预研基金等的资助下，开展以可穿戴计算、工业无线传感器网络、身体传感网络、感知计算等前沿技术为核心的研究工作，并面向老年健康、工业物联网、移动增强现实等领域研究实用化技术和产品装置，具体包括： 1） 工业物联网应用：开发了一系列符合IEEE 802.15.4/Zigbee、Wireless HART等无线传感器网络标准的微型化传感节点、模块、网关，以及相关的协议栈源码。 图1 工业物联网 2） 健康应用：主要面向安全、健身、医疗等健康应用，研发超低功耗、无障碍、可长期持续穿戴应用的智能腕带（腕表）、腰带（腰挂、腰带扣）、胸带等各类形态的健康装置，开发运动统计、跌倒预警和检测、睡眠监测、多生理参数监测等产品应用