本工作成果构建了新型可离子化脂质分子库，可通过排列组合形成数十个新型可离子化脂质，已掌握脂质纳米颗粒构建的核心技术。 一、项目分类 关键核心技术突破 二、技术分析 相对传统疫苗（如灭活疫苗、重组蛋白疫苗等），mRNA 疫苗具有应变能力快、制备简单、免疫效力强等特点，在控制病毒传染性疾病中具有至关重要的作用。脂质纳米颗粒（LNP）是介导mRNA在人体内发挥功能的最优解。Pfizer和Moderna公司构建的LNP依然被认为是“best-in-class”的mRNA疫苗递送技术。其中关键组分双亲性可离子化脂质的合理设计可达到mRNA有效递送和释放。但脂质纳米颗粒核心技术专利集中于少数国外公司如Arbutus、Moderna、CureVac和BioNtech，专利壁垒高。目前，我国没有自主研发的高效并安全的用于人体的mRNA递送系统，致使欧美可随时限制我国的mRNA疫苗生产。 本工作成果构建了新型可离子化脂质分子库，可通过排列组合形成数十个新型可离子化脂质，已掌握脂质纳米颗粒构建的核心技术。目前已成功合成并进行活性验证的新型可离子化脂质4个。其中，脂质A1-D1-5的活性最佳，基于其制备的LNP不但成功地载荷小干扰RNA在小鼠体内有效地治疗了代谢疾病，还实现了高效的mRNA负载和体内递送。代谢疾病的治疗成果发表在国际学术期刊Science Advances上，mRNA负载系统已经与多家公司开展合作进行临床前开发工作。

多西他赛(docetaxel)的作用机制与紫杉醇类似，诱导和促进微管的装配，使 微管不解聚；抑制细胞的有丝分裂，从而阻止肿瘤细胞的增殖。 抗肿瘤活性是紫杉醇的 1.3～12 倍，对乳腺癌、肺癌有很好的疗效；对头 颈癌、胃癌、胰腺癌及软组织肿瘤的患者也具有较好的治疗作用。 存在缺点:溶解性较差、含吐温-80 和乙醇严重的副反应、药物全身分布靶 向效率低 脂质纳米混悬液的优势：1.现实性高，高压乳匀制备，工艺简单，利于大 工业生产。2.应用广泛，适用于既不溶于水又不溶于油的药物。3.毒性更低，以 单一的可注射性磷脂作为载体材料无有机溶剂的使用。4.稳定性提高，载药量 高无药物泄露问题。

羟喜树碱 (10-Hydroxycamptothecin, HCPT) 是中国特有珙桐科旱莲属落叶植物喜树( Camptotheca acuminata) 中含有的一种生物碱，在同类抗肿瘤单体中抗癌作用最强。临床主要用于肝癌、头颈部肿瘤、胃癌、膀胱癌及白血病。但由于羟基喜树碱特殊的理化性质：水不溶，脂难溶，内酯环结构不稳定等因素，使得目前临床应用 HCPT 的半衰期短，疗效不够理想。已上市使用的 HCPT 水针剂及粉针剂，均是将其在碱性 pH 下水解开环制备成盐来增加其在水溶液中的溶解度。然而，喜树碱类药物的内酯结构是它们作用于靶酶的必要结构，所以 HCPT 羧酸盐型与内酯型相比，活性显著降低，毒性增大。另一方面，生物药剂学研究表明，HCPT 半衰期短，作用维持时间较短，而增加剂量势必会增加与剂量成正比的毒性反应。与其他抗癌药物相似，HCPT 对肿瘤细胞与正常细胞的杀伤力均很大，因此研制高效低毒的HCPT新型给药系统具有重要的意义。 本项目利用磷脂与羟喜树碱有较好亲和性、可形成复合物的性质，以适量磷脂和大豆油为载体材料，制备载药量高、稳定性好的羟喜树碱脂质纳米粒，通过纳米粒的被动靶向性聚集于肝脏，提高对肝肿瘤的治疗效果。目前已经完成制备工艺、质量标准、稳定性研究、药效学研究、非临床药代动力学和体内分布研究和安全性评价，整理撰写申报资料，即将申报。

本发明提供一种沙奎那韦卵磷脂复合物固体脂质纳米粒，由沙奎那韦、卵磷脂、聚乙二醇-硬脂酸酯和单甘脂所组成。本发明将沙奎那韦与卵磷脂通过离子复合法制备得到复合物，以增加沙奎那韦的脂溶性。采用溶剂扩散法可简单快速的制备得到固体脂质纳米粒，在脂质材料的有机溶剂中加入药物如沙奎那韦磷脂复合物，可得到高载药量的脂质纳米粒。在脂质材料的有机溶剂中进一步加入聚乙二醇-硬脂酸酯可提高脂质纳米粒的肠循环时间。该脂质纳米粒有望进一步应用于增加沙奎那韦在胃肠道中的吸收，提高其口服吸收的生物利用度。

羟喜树碱 (10-Hydroxycamptothecin, HCPT) 是中国特有珙桐科旱莲属落叶植物喜树( Camptotheca acuminata) 中含有的一种生物碱，在同类抗肿瘤单体中抗癌作用最强。HCPT 可以选择抑制 DNA 拓扑异构酶 I 的活性，干扰拓扑异构酶催化的 DNA 切断链接反应，使酶与 DNA 断链复合物稳定，并抑制切口处的重新接合，因此具有导致 DNA 断链、干扰 DNA 复制的作用，即具有抗肿瘤的作用。临床主要用于肝癌、头颈部肿瘤、胃癌、膀胱癌及白血病。 但由于羟基喜树碱特殊的理化性质：水不溶，脂难溶，内酯环结构不稳定等因素，使得目前临床应用 HCPT 的半衰期短，疗效不够理想。已上市使用的 HCPT 水针剂及粉针剂，均是将其在碱性 pH 下水解开环制备成盐来增加其在水溶液中的溶解度。然而，喜树碱类药物的内酯结构是它们作用于靶酶的必要结构，所以 HCPT 羧酸盐型与内酯型相比，活性显著降低，毒性增大。另一方面，生物药剂学研究表明，HCPT 半衰期短，作用维持时间较短，而增加剂量势必会增加与剂量成正比的毒性反应。此外，与其他抗癌药物相似，HCPT 对肿瘤细胞与正常细胞的杀伤力均很大，因此研制高效低毒的HCPT新型给药系统具有重要的意义。 脂质纳米粒(Lipid nanoparticles ,LN)系指以天然或合成类脂如三酰甘油等为载体材料, 将药物包裹或内嵌于类脂核中, 制成粒径约为50—1000nm 的胶粒给药系统。除一般微粒载体的靶向特性外，LN还有其它特点：一是采用生理相容性好、毒性低的类脂材料为载体，其对人体的毒副作用很低；二是可采用已有成熟工艺的高压均质法进行工业化生产。LN 的水分散系统可以进行高压灭菌，具有长期的物理化学稳定性。因此，LN很适合作为抗癌药物的靶向给药载体。 本项目利用磷脂与羟喜树碱有较好亲和性、可形成复合物的性质，以适量磷脂和大豆油为载体材料，制备载药量高、稳定性好的羟喜树碱脂质纳米粒，希望通过纳米粒的被动靶向性聚集于肝脏，提高对肝肿瘤的治疗效果。目前已经完成制备工艺、质量标准、稳定性研究、药效学研究、非临床药代动力学和体内分布研究和安全性评价，整理撰写好申报资料，即将申报。 通过多批样品放大试验结果表明，羟喜树碱脂质纳米粒的制备工艺简便易行，在现有的脂肪乳生产线上再增加部分设备就完全可以生产出来。其生产成本远远低于脂质体的制备。 动物药效学实验表明：注射用羟喜树碱脂质纳米粒(0.3~3.0 mg/kg)具有剂量依赖性的抗肿瘤作用。在3.0 mg/kg相同剂量下，注射用羟喜树碱脂质纳米粒的抗肿瘤作用明显强于羟喜树碱注射液（P < 0.01）；而1.0 mg/kg注射用羟喜树碱脂质纳米粒组的抑瘤率与3.0 mg/kg羟喜树碱注射液组没有统计学差异（P >0.05）。同时，病理组织学检查显示，羟喜树碱纳米脂质体组的肿瘤组织以中度坏死为主，其坏死率显著大于羟喜树碱注射液组。其结果提示，羟喜树碱纳米脂质体的抗肿瘤活性较羟喜树碱注射液有显著提高。 靶向性试验结果表明，与羟喜树碱注射液比较，注射用羟喜树碱脂质纳米粒对肝原位荷瘤裸鼠具有良好的肝靶向性和肝原位肿瘤靶向性。

其他成果/n一种具有抑菌活性的香芹酚固体脂质纳米粒分散液及其制备方法和应用，以香芹酚固体脂质纳米粒分散液的总重量计，该香芹酚固体脂质纳米粒包括：香芹酚0.05‑0.5wt％、单硬脂酸甘油酯0.5‑1wt％、1,2‑丙二醇酯0.5‑1wt％、吐温‑80 1‑2wt％、乙醇5‑6wt％、余量为水。本发明的香芹酚固体脂质纳米粒分散液的有效成分来源于植物提取物，绿色环保，对人体无害，固体脂质纳米粒有效改善了香芹酚的水分散性，增加了香芹酚在水中的溶解性，提高了香芹酚的稳定性。

凝胶电解质具有电导率高，界面电阻小，安全性高，稳定性好等优势，有望替代传统锂金属电池液体电解液，解决锂金属电池的电解液泄露、高温胀气、锂枝晶等安全问题。 纳米纤维具有纤维直径小、比表面积大、孔隙率高、柔软、耐高低温及有机溶剂腐蚀等特点，保证纳米纤维锂离子电池凝胶电解质具有很强的吸液和保液能力。纳米纤维作为凝胶电解质支撑层不仅保证具有足够的吸收聚合物液体的能力，而且保证电解质的柔性，为可穿戴电子设备提供柔性电源。

凝胶电解质具有电导率高，界面电阻小，安全性高，稳定性好等优势，有望替代传统锂金属电池液体电解液，解决锂金属电池的电解液泄露、高温胀气、锂枝晶等安全问题。纳米纤维具有纤维直径小、比表面积大、孔隙率高、柔软、耐高低温及有机溶剂腐蚀等特点，保证纳米纤维锂离子电池凝胶电解质具有很强的吸液和保液能力。纳米纤维作为凝胶电解质支撑层不仅保证具有足够的吸收聚合物液体的能力，而且保证电解质的柔性，为可穿戴电子设备提供柔性电源。纳米纤维凝胶电解质具有以下优势:1）具有足够的化学和电化学稳定性，有一定的耐湿性和耐腐蚀性；纳米纤维凝胶电解质膨胀收缩现象不明显，小于 5%，电化学稳定窗口在 0-5 183 / 298V，满足锂离子电池使用要求，甚至为高压正极材料提供保证。2）对电解液润湿性好，有足够的吸液保湿能力；纳米纤维高的孔隙率，且大部分孔都是连通孔，保证了凝胶电解质与电极之间良好的浸润性，增加了离子导电性，提高电池的容量，改善电池的充放电效率和循环性能。3）高低温性能优异，电导率高；电池的使用温度范围通常在-20-60 ºC，商用 PP 膜在 100 ºC 保持 10 min 收缩率达 10%，但纳米纤维隔膜在 140 ºC 下横向和纵向收缩率<2%，在 50 ºC 高温条件下，相比于商用隔膜循环小于 100 次，纳米纤维隔膜在循环 300 次后容量保持在 83.5%。4）具有一定的抗张强度和抗刺穿强度；纳米纤维膜的垂直拉伸强度>3.035 N，避免了凝胶电解质被锂枝晶刺穿，发生短路，提高安全性。5）成本低，适用于大规模工业化生产；我们从设备到工艺已实现自主研制和开发，静电纺纳米纤维膜已实现大规模生产。

该磁性纳米颗粒主要由四氧化三铁为主体，以具有良好生物相容性的可生物降解聚酯类材料为辅助剂，通过控制聚合物结构，如：侧基官能团的种类和数量，共聚物组成，序列结构及分子量等因素，获得表面带有不同活性官能团，大小及性能可控，稳定性良好的生物磁性纳米颗粒。