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NLRP3炎症小体活化和髓系细胞控制肿瘤化疗敏感性的关键机制
2020年5月4日,中国科学技术大学生医部、基础医学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心周荣斌、江维研究组,附属第一医院潘跃银研究组和复旦大学柳素玲研究组合作在NatureCellBiology上在线发表题为“Myeloid PTEN promotes chemotherapy-induced NLRP3 inflammasome activation and antitumor immunity”的长篇研究论文,发现髓系细胞中PTEN蛋白能够促进NLRP3炎症小体活化,并增强化疗反应性。化疗是目前治疗肿瘤最常用的手段之一,但是一些肿瘤患者对化疗药物并不敏感。除了受肿瘤细胞自身因素的影响外,越来越多的研究表明免疫微环境对肿瘤的化疗效果同样具有重要作用。过去的研究表明蒽醌类化疗药物能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡,释放大量免疫原性物质如HMGB1和ATP,诱导NLRP3炎症小体活化和IL-1β和IL-18等细胞因子产生,从而促进肿瘤微环境中免疫细胞浸润并提高化疗诱导的抗肿瘤免疫。尽管肿瘤微环境中NLRP3炎症小体活化对化疗效果的发挥至关重要,但是在肿瘤微环境中决定NLRP3炎症小体活化的因素还不清楚。PTEN蛋白是机体中重要的肿瘤抑制子,具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重磷脂酶活性。已有的研究表明肿瘤细胞中PTEN蛋白通过其脂质磷酸酶活性逆转PI3K-AKT-mTOR 信号活化,抑制细胞增殖和肿瘤生长。在肿瘤治疗过程中,肿瘤细胞中的 PTEN 蛋白缺失导致 PI3K-AKT 信号通路过度活化,引起肿瘤治疗抵抗。尽管肿瘤细胞中的PTEN蛋白在肿瘤发生发展和肿瘤治疗中的功能研究较为清楚,但是PTEN在免疫微环境中的作用和机制尚不清楚。 为了探究髓系细胞中的 PTEN 蛋白是否影响肿瘤的治疗效果,研究者首先对髓系细胞中PTEN条件性基因缺陷小鼠进行皮下荷瘤,并利用能够诱导肿瘤细胞发生免疫源性细胞死亡的化疗药物进行治疗。结果显示当PTEN缺陷后,化疗药物对肿瘤的治疗效果显著降低。对小鼠肿瘤组织和腹股沟淋巴结中抗肿瘤免疫相关指标进行检测,发现PTEN缺陷小鼠中CD8+T细胞浸润显著降低,IFN-γ的分泌也明显减少。与此同时,肿瘤免疫微环境中炎症小体活化相关指标caspase-1剪切,IL-1β和IL-18分泌也显著减少。这些结果表明PTEN可能通过促进免疫微环境中炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。接下来研究者在细胞水平探究PTEN对炎症小体活化的影响。通过利用shRNA敲低和PTEN缺陷细胞进行炎症小体活化实验,研究者发现PTEN能够特异性促进NLRP3炎症小体活化,而不影响AIM2和NLRC4炎症小体活化。机制上,PTEN能够直接结合NLRP3,通过其蛋白磷酸酶功能介导NLRP3酪氨酸32位点(鼠源为酪氨酸30位点)发生去磷酸化修饰,进而促进NLRP3炎症小体组装活化。此外,作者还构建了能够特异性识别NLRP3酪氨酸30位点磷酸化的抗体以及NLRP3酪氨酸30位点组成型磷酸化的knock-in小鼠Nlrp3Y30E/Y30E,进一步确定了PTEN通过诱导NLRP3酪氨酸32位点去磷酸化促进NLRP3炎症小体活化。为了明确髓系细胞PTEN促进化疗诱导的抗肿瘤免疫依赖于NLRP3炎症小体。研究者在PTEN条件缺陷鼠中回补细胞因子IL-1β和IL-18,发现回补细胞因子后能够显著提高化疗药物对PTEN条件缺陷鼠的治疗作用,表明PTEN通过促进免疫微环境中NLRP3炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。在肿瘤临床样本中,研究者也发现髓系细胞中的PTEN与肿瘤患者对化疗药物的敏感性呈现正相关关系。总之,该研究创新性体现在:1)发现肿瘤抑制因子PTEN在NLRP3炎症小体活化中发挥关键作用;2)揭示髓系细胞PTEN可以通过控制NLRP3炎症小体活化从而决定化疗敏感性;3)提示髓系细胞PTEN的表达可以作为一种预测化疗敏感性的生物标记物。中国科学技术大学生医部和基础医学院黄亿博士为该论文第一作者,周荣斌、江维、潘跃银和柳素玲教授为共同通讯作者。该项工作得到了复旦大学丁琛课题组、邵志敏课题组,安徽医科大学蔡永萍课题组,苏州系统医学研究所马瑜婷课题组和中科大张华凤课题组、金腾川课题组、王朝课题组和白丽课题组及科技部、基金委、中科院、安徽省和中国科学技术大学的大力支持。原文链接:https://www.nature.com/articles/s41556-020-0510-3
中国科学技术大学 2021-04-11
专用乳化剂定制和有机硅系列高效乳化剂
 有机硅产品包括各类硅油(二甲基硅油、含氢硅油、烷基硅油、芳基硅油、羟基硅油)、有机硅107胶、硅树脂等往往以乳液形式广泛用于纺织、染整、机械加工、橡胶和塑料加工、建材等诸多领域。本技术从乳化剂的结构和被乳化物结构的匹配关系入手,并结合乳化工艺规程的科学制定,开发了针对各类硅油的系列高效乳化剂,特别对一些难以乳化的高粘度硅油、高粘度107胶、氟硅油等都有特别的乳化剂配方。也可为企业针对难以乳化的油相,或对乳液耐温、耐电介质等的特殊要求定制开发专用乳化剂。
南京工业大学 2021-01-12
发现了含氧二甲基亚砜介质中磷光化合物光照活化的方法
在研究一系列磷光金(I)芳炔化合物的过程中发现,在选定波长照射下,这些化合物的空气饱和二甲基亚砜溶液有一个逐渐照亮的过程,即光活化磷光发射,而研究表明在金(I)化合物能够被溶解的水、甲醇、二甲基甲酰胺或是乙二醇溶液中却没有观察到相同的现象。通过对比光谱发现,光照除氧的效果比惰性气体鼓泡除氧还要好。即使经过长时间的强光照射,金(I)化合物在二甲基亚砜溶液中也能保持相对稳定。 若把二甲基亚砜溶液制备成凝胶,可以很方便的在上面“光刻”各种图案或文字,然后可以通过加热——冷却的方式把图案或文字擦洗掉。重复这一流程可以方便地在凝胶上实现“书写——阅读——擦除”的循环。核磁共振氢谱研究表明,在二甲基亚砜溶液中可以观察到这样一种现象,是因为光照过程中敏化产生的激发态单重态氧氧化二甲基亚砜生成了二甲基砜,从而在局部微环境消除了分子氧的存在,磷光三重激发态得以活化。相较于传统的除氧方法,光照除氧简单方便,并且效果好,若其他化合物的二甲基亚砜溶液或还有类似溶剂也有相同的效果,那么该方法将会有较为广泛的实际应用。
南方科技大学 2021-04-13
无卤环保阻燃剂
由于大多数聚合物是非常易燃的材料,所以在很多应用场合都需要对其进行阻燃处 理。目前,聚合物常用的阻燃剂主要是卤素类阻燃剂(含Cl和Br的化合物),这类阻燃 剂虽具有较好的阻燃效果,但燃烧时会释放出大量烟雾和有毒有害气体,造成“二次灾 害”,其应用受到很大限制。 在安全、环保日益重要的今天,阻燃剂正朝着高效、低毒、低烟方向发展,大力发 展性能优异的磷、氮类阻燃剂就显得非常重要。我们通过多年研究,开发出以磷、氮元 素为主要核心成分的复合阻燃剂,可应用于塑料、橡胶、电线电缆、涂料、油漆、木材 等产品。 项目 所需的设备,如反应釜、过滤设备、干燥设备、粉碎设备、相关测试仪器等。
同济大学 2021-04-11
微孔淀粉基止血剂
在构建一种在物理性和化学性等多重止血机制的协同作用下发挥优异的止血性能的材料, 它的止血将更为彻底有效,止血范围也将显著扩大。 该项目以具有强吸水性和体内酶促降解性的植物淀粉为原料,从成分设计和结构控制着 手,制备出具有多重功能的淀粉基微孔止血材料。一方面赋予材料多孔结构和高比表面积以快 速吸收血液中的水分,提高创面附近凝血因子的浓度而实现物理性止血;另一方面通过对微 孔淀粉改性和功能化处理,激发与血液有效成分进行反应,启动和加快内源性和外源性凝血途 径,实现化学性止血。该项目拓宽了淀粉在生物医学中的应用;同时该离子负载型淀粉基微孔 止血材料的成功研发,对有效控制动脉、静脉和实质性脏器等的大出血具有重要的临床意义和 实用性。
华东理工大学 2021-04-11
高效油相抗垢剂
随着我国炼油加工深度的不断提高,作为主要的二次加工装置—催化裂化的原料也随之变的越来越复杂,由于原料油性质的恶化,导致催化装置油浆系统结焦问题日益严重,已经成为影响装置长周期安全运行的主要障碍之一。由于油浆系统堵塞而造成的装置被迫降量、甚至停工的事情时有发生。因此,解决好油浆系统结焦问题是保证催化装置正常运行的主要课题。 研制开发了高效油相抗垢剂,通过在多个常减压合合催化装置上长期应用,取得了很好的效果。该药剂不但有明显的防垢功能,而且具有一定的除垢效果。 该药剂还可用于常减压装置塔底及加氢装置的阻垢,阻垢率达90%以上。
北京科技大学 2021-04-11
慢回弹泡沫胶黏剂
慢回弹填充泡沫是将聚氨酯泡沫在水溶性胶黏剂中进行浸渍、挤压、干燥后,得到具有慢回弹性的软泡材料。这种填充泡沫由于密度较大,对空隙进行填充后能够起到吸音、隔热的效果,而且由于其慢回弹的特性,在用作密封填充使用时,相比普通密封条具有更好的密封效果。这种泡沫广泛用于汽车门板、高铁密封及各种高端座椅等填充领域。本成果制备的胶黏剂具有水溶性好、浸渍效率高的特点,可以对开孔聚氨酯泡沫直接浸渍得到慢回弹填充泡沫。
哈尔滨理工大学 2021-05-04
磁共振成像造影剂
肿瘤靶向性磁共振成像造影剂 肿瘤靶向性磁共振成像造影剂对肿瘤细胞具有强的亲和性,能主动地改变在体内的自然分布,导向并富集至肿瘤组织或细胞内,可被肿瘤摄取,实现靶向成像,提高成像对比度和清晰度,造影效果好,用量低,毒性小。已经完成了造影剂的合成工艺和制剂研究,结构表征,毒性试验,小白鼠体内H22肝癌、艾氏腹水癌的肿瘤磁共振成像实验,小白鼠体内药物分布试验。结果表明,这类肿瘤靶向性造影剂能有效地检测肿瘤病变。属西药新药第一类。
武汉工程大学 2021-04-11
噻磺隆除草剂
噻磺隆是一种超高效除草剂,主要用于小麦田阔叶杂草的防除,每亩用量为有效成分1.5~2g,有效组分有很高的防治效果,噻磺隆除草剂在市场上具有很强的竞争能力。我校的合成技术分六步,几个中间体(如二氯丙腈、巯基乙酸甲酯、氨基噻吩以及噻吩磺酰胺)的制备方法与文献相比均有很多改进,使收率、含量有明显提高。合成条件温和,易于工业化生产。以三嗪计、噻磺隆收率60%,含量90%以上。原料立足国内,无特殊设备,三废量少且易于治理,工厂生产没有问题。该项技术通过小试鉴定,技术水平处于国内领先,易于国产化。投产后,将会有明显的经济效益和社会效益。产品生产成本约30万元左右,而每吨成药的销售价格达80~100万元,经济效益显著。
南开大学 2021-04-10
燃料电池催化剂
质子交换膜燃料电池(PEMFC)具有能量转换效率高和环境友好等优点, 是电动汽车的理想动力源。但燃料电池电动汽车(FCV)的商业化,必须解决基 于碳载钳(Pt/C)催化剂FCV的高成本问题。 自2009年美国科学家在Science杂志报道氮参杂碳纳米管(NC)具有潜在 的氧还原(0RR)催化活性以来,化学家与材料科学家一直在探寻如何进一步 提高NC材料的0RR催化活性的方法,以代替目前燃料电池发动机中的Pt/C催化剂。因此,我们的研究团队基于氮参杂石墨烯(NG)材料,在国际上首次通过 “NG分子结构一NG电导率一0RR催化活性”的关联,找到了该科学难题的突破 点.我们在分子结构模拟的基础上,认识到三种氮参杂NG材料中,既唳型和既 咯型具有二维平面结构,使NG保持了石墨烯原有的平面共辗大兀键结构,具 有良好的导电性,因而具有优异的0RR催化活性;而丁基型NG为三维空间不 平整结构,破坏了石墨烯原有的二维平面共巍大e键结构,导电性差,因而0RR 催化活性低。因此,有效的氮参杂应以唬唳型和唬咯型为主,尽可能减少甚至 杜绝丁基型NG的形成。我们利用层状材料(LM)的层间限域效应,通过调制LM 层间距,在LM层间插入苯胺单体,层间聚合,然后热解的方法,获得平面氮参杂 达90%以上的NG材料。其催化0RR的半波电位仅比Pt/C催化剂落后60mV,是传 统方法下获得的NG材料0RR催化活性的54倍,以该材料为正极催化剂的质子 交换膜燃料电池的输出功率达580mW/cm ,与Pt/C催化剂的0RR活性处于同一 个数量级,为世界领先水平。我们开发的此类新型NG材料已经具备了在燃料 电池发动机中完全替代Pt/C催化剂的可能性。LM层间近乎封闭的扁平反应空间 不仅克服了传统开放体系下合成的NG以丁基型为主,导电性差,活性低的弊病, 而且也克服了开放体系下因掺N效率低而导致合成NG成本高的问题。该研究成 果意味着,长期困扰燃料电池实用化的高成本问题将不再是瓶颈问题。
重庆大学 2021-04-11
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