本发明公开了一种苯甲酰胺类Hedgehog抑制剂及其制备方法和应用，所述抑制剂具有下述通式(I)所示的结构：相对于现有技术，本发明提供了一种新型的苯甲酰胺类化合物，其能够靶向Hedgehog信号通路中Smoothened蛋白，能有效避免Smoothened受体突变所引起的耐药性，从而能有效抑制Hedgehog信号通路，以及有效治疗Hedgehog信号通路相关肿瘤，如基底细胞癌(BCCs)、成神经管细胞瘤、乳腺癌、结肠癌或肺癌等。

成果描述：传统的聚氨酯发泡剂存在消耗臭氧和导致全球变暖等问题，承受着巨大的环保压力。如目前使用的氢氟碳化合物地球变暖潜值是二氧化碳（CO2）的800多倍，长远来看其使用必将受到限制。本项目（专利申请号：201410182221.5）在国家自然科学基金的支持下，开发了疏水改性的聚乙烯亚胺材料，该材料能够可逆吸收二氧化碳，并在聚氨酯泡沫成型的过程中释放出二氧化碳来参与聚氨酯泡沫的形成。这种新型的发泡剂不消耗臭氧、不产生额外的温室效应、不燃，和聚氨酯泡沫的原料能均匀混合，可用于各种聚氨酯泡沫。 利用该发泡剂我们已制备出聚氨酯硬泡材料，其力学强度和密度均能达到现有泡沫的要求。目前正在研发可应用的聚氨酯软硬泡产品。该项目具有二氧化碳减排效应，将会受到国家产业政策的支持。市场前景分析：2013年我国氢氯氟碳发泡剂的用量为10万吨，年增长率为15%，到2014年约为12万吨。目前的氢氟碳发泡剂HFC-245fa和HFC-365mfc售价约为8万/吨，如果我们的市场占有率为5%，即有6000吨/年，按同样价格计算，市场年销售额可达4.8亿元。目前我们的气候友好发泡剂实验室成本为200元/kg（20万/吨），产业化以后成本会大大降低，可以达到甚至低于HFC的水平。 我们希望和企业一道，争取国家产业政策的支持，完成本气候友好发泡剂的产业化。与同类成果相比的优势分析：聚氨酯的第一代发泡剂氯氟碳（CFC-11）由于严重破坏臭氧层和产生温室效应（导致全球变暖），在我国已停止使用。第二代发泡剂氢氯氟碳（如HCFC-141b）臭氧消耗值已降至CFC-11的十分之一，仍有严重温室效应，按照“蒙特利尔议定书”的要求，我国2015年要实现基线水平17.5%的淘汰。第三代发泡剂为氢氟碳，如HFC-245fa和HFC-365mfc，这是目前接受的环保型发泡剂，不消耗臭氧，但地球变暖潜值仍为CO2的800倍，受“京都议定书”的限制，目前欧美已禁止使用，我国禁止也是迟早的事。 现在的环保型发泡剂还有烷烃，如环戊烷，不消耗臭氧，地球变暖潜值只有CO2的7倍，但存在可燃易爆的缺点。液体CO2发泡也是不错的选择，但这种发泡需要高压和制冷设备（使CO2保持液态），使用很不方便。 最近，美国霍尼韦尔公司公布第四代发泡剂（2015年美国专利US9,000,061 B2）1-氯-3,3,3-三氟丙烯（HCFO-1233zd）用于聚氨酯泡沫，据报道，这种发泡剂不燃，地球变暖潜值低，所得泡沫导热系数比HFC-245fa低8%。这种发泡剂虽然对气候影响小，但发泡剂最终仍会排放到大气中（潜在影响未知），对于要求挥发性物含量低的泡沫（如汽车内饰）仍不合适。 我们研制的气候友好型发泡剂除CO2以外，不向大气排放任何挥发性物质，不破坏臭氧，不产生额外的温室效应（因CO2可来自于大气），不燃烧，可以像现有的发泡剂一样使用。根据目前的研究，所得泡沫除导热系数较高以外，其他性能均和现有泡沫性能相当，因此可广泛用于对绝热效果要求不高的领域，比如汽车内饰、沙发、床垫等等领域。

本发明公开了一种保留已有路网数据并利用OSM数据进行路网扩展的方法，该方法能够让用户自定义需要扩展的路网区域，并快速地将用户需要扩展的路网范围连接到原有网络中，同时保留了原路网的数据信息，最终得到利用OSM数据进行扩展后的路网数据文件。在实际工作中，用户会遇到需要在已有路网基础上扩大研究范围的情况，本发明由用户自定义选择需要扩展的路网范围，自动从OSM数据中提取扩展路网信息后与已有路网数据进行合并，保留了原有用户已经维护好的路网信息，节省了人工逐条添加路段和对扩展后路网进行重复校核的人力和时间成本，同时提高了扩展路网的准确性。

南开大学刘阳研究员与天津医科大学康春生教授合作在国际知名学术期刊NanoLetters（DOI:10.1021/acs.nanolett.8b03644）上发表文章，提出了一种新型的纳米复合材料（NC-KLVFF），可有效清除Aβ毒性寡聚体，并减轻Aβ诱导的AD小鼠的神经毒性。该纳米复合材料为表面集成有Aβ捕捉肽（KLVFF）的小粒径纳米颗粒（图2b，14±4nm）。这种纳米复合材料将KLVFF通过原位聚合交联在血清蛋白质分子表面（图2a），与Aβ共培养可显著改变Aβ寡聚体的形貌，进而形成Aβ/NC-KLVFF纳米团簇而不是Aβ寡聚体。随着病理性Aβ寡聚体的减少，纳米复合材料减轻了Aβ诱导的神经元损伤，并恢复了脑内小胶质细胞吞噬Aβ的能力，最终保护了海马神经元免受凋亡。研究人员考察了NC-KLVFF在减轻神经毒性和促进小胶质细胞清除方面的作用。实验结果表明NC-KLVFF通过与Aβ作用形成纳米团簇体，显著减轻了Aβ对神经元细胞膜的黏附，进而减小了对神经元的损伤（图3a,b）。在小胶质细胞对Aβ的吞噬实验中，也观察到Aβ/NC-KLVFF纳米团簇体展现出更易被内在化的特点（图3c,e）。

传统的聚氨酯发泡剂存在消耗臭氧和导致全球变暖等问题，承受着巨大的环保压力。如目前使用的氢氟碳化合物地球变暖潜值是二氧化碳（CO2）的800多倍，长远来看其使用必将受到限制。本项目（专利申请号：201410182221.5）在国家自然科学基金的支持下，开发了疏水改性的聚乙烯亚胺材料，该材料能够可逆吸收二氧化碳，并在聚氨酯泡沫成型的过程中释放出二氧化碳来参与聚氨酯泡沫的形成。这种新型的发泡剂不消耗臭氧、不产生额外的温室效应、不燃，和聚氨酯泡沫的原料能均匀混合，可用于各种聚氨酯泡沫。 利用该发泡剂我们已制备出聚氨酯硬泡材料，其力学强度和密度均能达到现有泡沫的要求。目前正在研发可应用的聚氨酯软硬泡产品。该项目具有二氧化碳减排效应，将会受到国家产业政策的支持。

【发 明 人】李伟；陈龙；卞慧敏；文红梅；刘峥【技术领域】 本发明涉及2,5-二羟甲基-3,6-二甲基及其衍生物的应用，尤其涉及其在医药领域的用途。【摘要】  2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪及其衍生物在制备治疗、预防心力衰竭疾病药物中的应用。

3，4，5-三甲氧基苯甲醛(简称 TMB)，外观为白色至浅黄色结晶，易溶于乙醇、乙酸乙酯和氯仿等有机溶剂中。是一种重要的医药中间体，是合成磺胺类增效剂三甲氧基苄胺嘧啶（TMP）的重要中间体。 目前市场销售量每年数千吨，单价在 15 万元/吨左右。目前 TMB 的合成方法主要有三条，一是以五倍子酸为原料，经甲基化、酯化、还原等步骤合成；二是以香草醛为原料，经溴代、甲氧基化、甲基化等步骤合成；三是以对羟基苯甲醛为原料，经溴代、甲氧基化、甲基化等步骤合成。以对羟基苯甲醛为原料是目前工业化的主要途径，但该方法中也存在致命的不足，如甲氧基化步骤中，以 DMF 作溶剂，甲基化原料为甲醇钠/甲醇溶液，但 DMF 在在碱性中容易分解，产生二甲胺，造成 DMF 回收困难，使用成本过高；甲基化使用剧毒的硫酸二甲酯，对操作人员和环境产生强烈的影响。虽然文献中也报道了避免使用 DMF 为溶剂的工艺，但还存在操作复杂、反应体系压力过大等缺陷。甲基化步骤中尚没有合适的硫酸二甲酯替代物。 本项目旨在优化对羟基苯甲醛的工艺，主要改进点是甲氧基化和甲基化方法，甲氧基化以价格便宜且广泛使用的碳酸二甲酯（DMC）作为辅助催化剂，甲醇/甲醇钠为溶剂和甲氧基化原料，避免使用容易分解的 DMF，且反应后产物无需进行酸化；甲基化以价格便宜且毒性小的氯甲烷气体代替剧毒的硫酸二甲酯。该项目目前已经完成实验室的小试工艺，通过优化的实验条件，以三步总收率约 70%合成 TMB，正在进行中试放大。 

成功研制出国内首台超快扫描隧道显微镜，实现飞秒级时间分辨和原子级空间分辨，并捕捉到金属氧化物表面单个极化子的非平衡动力学行为。扫描隧道显微镜（Scanning Tunneling Microscope，STM）由于其隧穿电流具有高度的局域性，空间分辨率可以达到原子量级。然而受电流放大器带宽的局限，其时间分辨一般只能达到微秒量级（10-6 s），而很多微观动力学过程往往发生在皮秒（10-12 s）和飞秒（10-15 s）量级。为了提高STM的时间分辨率，其中一种比较可行的办法是将超快激光的泵浦-探测（pump-probe）技术和STM相结合，利用超快光与电子隧穿过程的耦合来实现“飞秒-埃”尺度的极限探测。尽管超快激光技术和STM相耦合的概念在上世纪90年代就被提出，但是相关研究进展非常缓慢，主要受限于一系列技术难点，例如：激光的热效应对STM隧道电流的干扰、激光诱导电流的低信噪比、超快激光脉冲在STM中的展宽、激光与隧穿电子间的耦合机制等。

通过分析转录抑制复合物NCoR/SMRT在不同细胞环境中的作用，发现该抑制复合物作为体细胞重编程中新的路障对重编程因子诱导的相关基因表达调控起了至关重要的抑制作用，涉及的具体机制是该复合物中组蛋白去乙酰化酶HDAC3对目的基因实施了特异性组蛋白去乙酰化修饰，从而导致重编程因子无法有效地激活内源性的多能性基因。然而，衰减这一复合物在体细胞重编程中的作用将极大地促进重编程的效率。这一研究的发现，加深了业界对体细胞重编程机制的理解，同时也让表观遗传学各个层面的修饰在调控体细胞重编程中发挥的作用也更加清晰。这对于诱导多能干细胞领域的研究和应用，乃至其他类型的细胞命运调控都具有重要的指导意义。

本申请公开了一种3D打印构建菌丝体活体材料并调控生长行为的方法，通过制备封装了真菌孢子的微凝胶颗粒，形成具有优异流变性能的双相微凝胶生物墨水；该墨水适用于挤出式3D打印，可支持真菌孢子的萌芽和菌丝网络的生长，实现菌丝体自生长行为在空间约束、营养浓度和基质刚度等关键因素上的精准调控。本申请通过设计构建自引导菌丝体生长通道结构，为工程化活体材料的设计与应用提供了创新解决方案，具有广阔的应用前景。