自1984年首个重组胰岛素获得批准以来，重组蛋白质药物因其高特异性及高活性逐渐受到人们的青睐；近5年来蛋白质药物批准的量已经隐隐赶超传统小分子药物。然而蛋白质药物往往药代动力学较差，循环时间短，需要高频次重复用药，给患者带来极大的生活不便及经济负担。另一个更为严重的问题是蛋白药物的高免疫源性。以各类重组抗体为例，即使完全人源化的抗体在多次注射后也会产生大量的抗药物抗体（anti-drug antibody，简称ADA）；而ADA的产生轻则造成药物失去本身的药效，重则造成严重的过敏反应甚至威胁病人生命安全。因此，如何避免临床用药过程中（尤其是多频次给药过程中）ADA的产生成为蛋白质药物研发的必要前提。蛋白质PEG化不仅能够延长蛋白质循环时间，也能通过其自身的位阻效应一定程度上降低蛋白质的免疫源性。然而PEG本身会诱发免疫系统产生anti-PEG抗体（本质上也是一种ADA），进而导致其加速血液清除（简称ABC效应）。综上所述，寻找新的低免疫源性聚合物用于蛋白质修饰以同时实现长循环与抑制ADA产生迫在眉睫。 聚氨基酸（也称合成聚多肽）是一种模拟蛋白质多肽结构的合成高分子，可生物降解，生物毒性低，是理想的蛋白质药物修饰高分子。

高效的 多肽 - 多肽偶联反应对于 制备蛋白 - 药物缀合物、调控蛋白质拓扑结构、生物成像 、化学生物学 等 领域 具有重要的意义 ，并因其可基因编码的特性 而 备受关注 。目前， 研究 报道 此类连接方法 并不太多 见 ，其中 分选酶（ sortase ） 或 蝶豆粘酶 -1 （ butelase 1 ） 介导的偶联反应具有较好的底物 序列特异性 ， 内含肽 （ intein ） 介导的蛋白质连接方法 可实现 可基因编码的高效主链连接， 而 转谷氨酰胺酶 （ transglutaminase ） 则 可以 介导 非特异性的 侧链异肽键 偶联 。近年来 ， 多肽 - 蛋白质反应对 的 蓬勃发展 为此类工具 的 发展 提供了新的契机 。 已 有 谍连接酶（ SpyLigase ）和探连接酶（ SnoopLigase ） 介导 的多肽 - 多肽偶联体系 见诸报道 ，但其效率仍 有 待提高， 而 其 细 胞内的应用前景仍有待探索。 最近 ， 张文彬课题组发展了 独特的具有无序结构的 谍订书机 酶 （ SpyStapler ），可实现 谍标签 （ SpyTag ）和北大 标签 （ BDTag ）在 细 胞内和 细 胞外的高效偶联 （图 1 ） 。

主要是利用传统的细胞分子生物学技术以及基因修饰的小鼠疾病模型，对有限的几个胆酸相关蛋白进行研究，进展缓慢。迄今为止还从未有在蛋白质组水平上全面发掘可以和胆酸分子相互作用的靶标蛋白的研究，而化学蛋白质组学方法的发展与应用为解决这一问题提供了理想的技术平台。首次以天然胆酸分子结构为基础，设计了一系列可以模拟其生物学功能的光交联胆酸分子探针，然后结合定量蛋白质组学技术，在活细胞水平上全面探寻了哺乳动物体内可以和胆酸分子特异性结合的潜在蛋白靶点，并从生化水平上进行了验证。

一、项目分类 关键核心技术突破 二、成果简介 蛋白质类材料具有良好的生物相容性和优异的生物活性，在医用材料领域有着广泛的应用。多种材料已在临床前动物实验中证实了其优异的生物活性。现有蛋白材料多从天然生物来源中提取，理化性质不稳定，材料性质难以理性设计。本技术利用合成生物学技术和化学修饰技术，建立了从分子结构到材料性质均能理性设计的蛋白材料研发平台，发展了多种具有智能响应性和独特理化性质的生物医用蛋白材料，包括具有非天然催化活性的酶制剂、能够用于伤口修复和药物缓释的可注射蛋白凝胶、多功能靶向抗肿瘤蛋白纳米药物、3D打印蛋白植入材料等。

抗感染功能蛋白质的发现与应用由山东大学微生物技术国家重点实验室谷立川教授团队研发，主要成果为：1. 抗铜绿假单胞菌功能蛋白质PslG，纳摩尔浓度可以降解>80%生物被膜并使其耐药性降低一个数量级。2. 抗龋齿功能蛋白，龋齿发病率>40%，全球累计20亿人收到影响。化学杀菌药物副作用太大，甚至会火上浇油。抗龋齿蛋白质第一次可以实现精准破坏压菌斑而不影响人体正常菌群。3. 抗生殖道感染功能蛋白质，与抗生素治疗相比，特异性攻击病原菌，对人体正常菌群没有任何不良影响。

拓扑在数学上指图形在连续形变中所保持不变的空间性质，在化学领域则被用来描述分子在不断裂化学键的前提下保有的原子间和链段间的连接关系和空间关系。在高分子中，拓扑结构常常是调控高分子物理性能与功能的重要参数。在生命体系中，由于受到其生物合成机制的限制，新生蛋白质的主链拓扑结构均为线性结构。然而，从自然界中存在的少数非线性拓扑蛋白质（如套索蛋白、打结蛋白以及索烃蛋白等）的例子中，人们发现拓扑结构可赋予蛋白质额外的稳定性和生物功能，因此拓扑调控可成为蛋白质工程的一种新的策略。目前，人工设计的拓扑蛋白质结构仍然较少，其合成方法单一，亟需发展新的合成方法，以适应更多样、更复杂的拓扑结构的制备。 

该成果获 2012 年江苏省人民政府科学技术三等奖。本项目立足我国蛋白质饲料资源短缺、人畜争粮、饲料蛋白质利用率低和粪便中含氮物质排放污染环境等现实问题，依据反刍动物瘤胃微生态营养生理原理，开展了以提高饲料蛋白质利用率、减少粪尿氮排放等为主要目标的系列研究。研究取得了提高牛、羊饲料蛋白质饲料利用和控制粪尿中氮排放的原创性的技术成果和产品。

利用结构生物学和生物信息学手段设计融合蛋白的构建方式，通过生物制备获得融合蛋白，结合生物反应器工程技术和生物过程智能控制技术，建立大规模制备融合蛋白的工艺，实现长效药物蛋白的生产和临床应用。其中长效多肽/蛋白类药物的发酵水平达 1g/L,纯化得率达 20%,体内半衰期较第一代基因工程药物提高 30 倍以上。 

截止到2020年3月3日11时23分，我国累计已有新冠肺炎病例80302例，死亡2947人。我国的疫情防控已渐渐向好，但其它多个国家的疫情则呈快速上升和爆发趋势，引起了强烈关注，世界卫生组织总干事谭德赛28日在日内瓦宣布将新冠肺炎疫情全球风险级别由此前的高上调至非常高。基于流行病学数据，多名国内外专家预计新冠肺炎可能会长期流行。为了实现最终的有效防控，新冠肺炎的基础研究必须要迅速得到加强，其中尤为重要的两个方面是：1.对新冠肺炎康复人员血清中病毒特异性抗体的系统性分析；2.对病原-宿主相互作用的全局性研究。通过这些研究将可提供全面的免疫响应数据及提示病毒蛋白质的功能，为疫苗研发、中和抗体制备以及药物靶点的确定提供重要线索，进而加速新冠肺炎关键研究的进程。系统性的分析需要强力工具，包含新型冠状病毒（SARS-CoV-2）绝大多少甚至所有蛋白质的蛋白质组芯片是一个极佳的选项。据BioArt独家消息，上海交通大学系统生物医学研究院陶生策团队传来好消息。该团队对新型冠状病毒的全部27个预测的基因进行了密码子优化，并通过全基因合成得到了一套完整的表达克隆。经过多轮优化，到目前为止已成功表达纯化了其中的17个蛋白质，同时整合其他来源，该团队最终获得了20个新型冠状病毒的蛋白质。在此基础上于3月2日14时14分完成了首款新型冠状病毒蛋白质组芯片的构建（图1）。图1. 新型冠状病毒蛋白质组芯片。A. 芯片整体质控。一张芯片上有14个相同的点阵，可最多用于14个样本的同步分析；B. 点阵中蛋白质的排布；C. 实际样本的初步测试结果。新型冠状病毒蛋白质组芯片对于深入研究病毒-宿主相互作用、病人的病毒特异性血清反应、疫苗效果等具有重要价值。该团队将秉持开放的心态，积极地与相关科研团队和科技企业合作，争取在最短的时间内最大程度地发挥蛋白质组芯片的高通量全局性分析优势，以期对疫情防控有所帮助。该芯片的主要应用点包括但不限于：1. 血清学分析。采用该芯片分析病人和康复人员血清或血浆，可全面地研究新型冠状病毒引发的病毒特异性抗体响应及其动态变化，将帮助我们理解机体的免疫响应过程，发现病毒的优势蛋白抗原，对确定哪些康复人员的血浆有更好的保护效果可能也会有帮助。2. 疫苗评估。疫苗的作用是预先建立免疫防御能力。无论是动物实验或是临床试验，动态监控疫苗注射后血清中针对各种蛋白组分的抗体水平，并将其与防御能力进行关联分析，将助力疫苗的筛选和前期评估，加速疫苗的开发进程。3. 病毒-宿主相互作用研究。利用该芯片可在全局水平上进行宿主关键蛋白与病毒蛋白质相互作用研究、翻译后修饰调控研究，以助力对病毒侵染、复制合成等关键机制的揭示，并给出有潜力的靶蛋白用于药物开发研究。该团队积极响应国家号召，把研究成果第一时间公开，希望能有助于疫情防控，详细数据和进一步结果将会在近期发布。

已有样品/n本发明涉及蛋白-蛋白及RNA-蛋白质相互作用成像领域，基于激发波长在600nm以上的红色荧光蛋白mNeptune荧光片段互补技术，建立了位于活体成像“光学窗口”的双分子和三分子荧光互补系统。其中双分子荧光互补系统可以用于活细胞及活体内蛋白-蛋白相互作用成像，三分子荧光互补系统可以用于活细胞及活体内RNA-蛋白质之间的相互作用成像。该成果为首次建立活体内RNA-蛋白质相互作用荧光成像技术，该技术也将有助于开发活细胞及活体内药物评价体系和药物筛选平台。