我国功能性便秘患者有将近 7000 万，且患病率明显呈增加趋势。课题组研究发现，化合物 CP0119 是一种大环内酯类衍生物，可以选择性地激动肠道肠肌细胞上的胶转蛋白（transgelin），使得 transgelin与 actin 蛋白作用增强进而引起人肠平滑肌细胞收缩能力增加，从而发挥促进肠道蠕动，改善便秘的效果。已开展的实验结果表明其具有成药性价值，拟开发适应证为结肠慢传输性便秘。CP0119 的研发成功不仅将形成一种可长期服用，有效治疗功能性便秘的临床药物，而且为功能性肠蠕动乏力靶向治疗提供了新的靶点。 本项目拟将该化合物开发成化学药品 1 类新药。涉及到药学研究、药效学研究、安全性评价和药代动力学研究等。完成临床前研究并提交 IND。 技术创新点和阶段性成果： 1、化合物 CP0119 在阿托品便秘模型和硫糖铝便秘模型上均具有很好的促肠蠕动能力，药效优于阳性药西沙必利。 2、通过初步药效药代安全性研究，最终确定化合物 CP0119 可以通过促进肠道肠肌细胞中 transgelin 与 actin 蛋白相互作用，从而促进肠平滑肌细胞收缩，导致肠道蠕动增加，从根本上治疗与缓解便秘。 3、此化合物工艺稳定，重现性好，并且已经建立了 CP0119 体内外分析检测方法，完成了基本的理化性质表征，研究显示稳定性良好，半衰期合理，生物利用度较好。完成成药性评价。 市场应用前景： 与其他治疗功能性便秘的药物相比，CP0119 毒副作用小，治疗效果强，开发成功后，国内易得，患者认同感更强。 目前国内治疗功能性便秘的药物主要有中药和西药两种，但据调查患者满意度并不高，平均满意度只有 4.8 分，68%的患者在两年内尝试过新的便秘药物。 以常用的中药为例，包括车前番泻颗粒、麻仁软胶囊等，此类药物主要成分多为番泻叶与大黄，但据患者调研，老年患者服用番泻叶后会出现头痛及频繁呕吐,血压剧升或剧降,严重者甚至休克；番泻叶的泻下成分还可通过乳汁引起小儿腹泻，并且长期服用苦寒寒阴沉之药，必致胃气先伤,继而五脏皆无生气，存在患者从一般的习惯性性便秘（可逆的、可治愈）变成顽固性便秘的现象。 市场内还存在一些增强胃肠肌运动的药物。如西沙比利、莫沙必利、琥珀酸普芦卡必利片等，但西沙必利、莫沙必利和伊托必利对结肠的促动力作用不大，对功能性肠蠕动乏力疗效欠佳，对胃肠选择性不高，常多见胃肠道副作用以及心血管副作用，患者的满意度并不高。 而 CP0119 作为小分子化合物改构后得到的化合物，不含番泻叶，同时不直接刺激肠粘膜。动物实验表明喂食 CP0119 后，排便量增加，但为软便，没有水样便产生，患者服用后感受会更好，并且本药主要通过促进肠道蠕动进行排便，非刺激性泻剂，对肠道刺激性小，药性温和，代谢快，基本不存在患者变成顽固性便秘的风险。实验表明本化合物主要激动肠组织，对胃基本无激动作用，不存在服用药物后出现一系列呕吐恶心等胃部刺激症状的风险。 CP0119 主要分布在肠道，在胃组织中很少分布，因此对胃的刺激性较小，特别对于体质较为虚弱的老年人与女性，后期开发为药物时，患者更容易接受。同时在孕鼠和幼鼠给药实验中也可以证明，CP0119 不仅能够应用于成人，也可以应用于孕妇，儿童，安全性非常好，适用人群广泛。 鉴于我国日益增长的便秘患者人群，CP0119 作为本土药物，具有药效显著、安全性可靠、市场价格低等优势，必将迅速成为老百姓认可的药物。该药物的开发不仅为功能性肠蠕动乏力的靶向治疗提供了先导化合物，具有潜在的再开发价值，而且将降低患者用药费用，对功能性便秘患者的根治与缓解治疗，及对整个医药卫生保障的减负将具有非常重要的意义。 合作模式： 本项目预计需要 500-800 万完成临床前正式研究，临床费用需要5000万。课题组接受任何形式的合作，可临床前单独合作，转让等等。 已获得的知识产权： 申请号：201610901006.5 大环内酯衍生物及其用途 申请号：201610903152.1 一种大环内酯类衍生物、其制备方法及用途 申请号：201510061302.4 阿奇霉素和类似物作为治疗功能性肠蠕动乏力药物的应用 申请号：201510212413.0 大环内酯类衍生物及其制备方法和用途

1）药学：CP0116 是以异土木香内脂为原料，经五步反应合成。原料药纯度可达 99%以上且结构稳定，广泛适用于各种制剂类型； 2）药代动力学：CP0116 为缓释性前药，可在血浆 pH 值范围内缓释活性成分，血浆半衰期约为 5.5 小时。口服吸收迅速，主要经肝，肾代谢； 3）毒性：急毒试验显示，一次性对小鼠灌胃给药 CP0116（2g/kg），48 小时内无异常。长毒试验显示，连续 90 天对大鼠灌胃给药 CP0116（300 mg/Kg）未观察到毒副作用； 4）药效学：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 18%，纤维化面积减少 25%；同剂量 CP0116 给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 26%，纤维化面积减少 48%，药效结果优于吡非尼酮组。 技术创新点： 1）本项目组建立了高通量的 TGF-β1／Smad 信号通路药物筛选体系，通过筛选得到了候选药物分子－异土木香内脂衍生物CP0116。这是首次发现该类化合物具有抗肺纤维化的作用； 2）项目组利用分子探针技术确定 CP0116 在肺纤维化过程中的可能靶点为 PKM2； 3）候选药物分子的原料是异土木香内脂，本项目组通过优化提取工艺，使其提取率提高到 8-10%。随后，通过半合成的手段修饰异土木香内脂，改善该类分子水溶性差，半衰期短的成药性缺点，得到结构新颖，水溶性的前药 CP0116，药代动力学预实验结果显示前药可以在血浆条件下缓释活性成分。 市场应用前景： 目前，国际上治疗 IPF 仅有两个药物获批上市，分别是罗氏的吡非尼酮和勃林格殷格翰的尼达尼布，但是仅有的两个上市药物在逆转病情和延长患者生存期方面没有明显效果，而且价格昂贵，治疗费用较高。因此寻找新的治疗靶点，开发针对 IPF 治疗疗效显著、毒副作用小的新药具有重要的社会意义和科学意义。 合作方式： 合作开发或者转让。本项目已获得国家重大新药创制专项 300 万元的经费支持。 已获得的知识产权： 异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610879558.0） 土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610880824.1 ）

一种利用钴掺杂磁性氧化还原石墨烯协同过硫酸盐去除水中内分泌干扰物的方法，它涉及一种去除水中内分泌干扰物的方法。本发明的目的是要解决现有去除水中内分泌干扰物的方法去除效果差，成本高和产生有毒副产物的问题。方法：一、将过硫酸盐与预处理的水混合；二、调节反应pH值；三、制备钴掺杂磁性氧化还原石墨烯；四、投加钴掺杂磁性氧化还原石墨烯；五、采用外磁场分离钴掺杂磁性氧化还原石墨烯，即完成一种利用钴掺杂磁性氧化还原石墨烯协同过硫酸盐去除水中内分泌干扰物的方法。使用本发明的方法去除水中内分泌干扰物的去除率可达88％～95％。本发明可以去除水中残余内分泌干扰物。

层间转角在层状堆垛的二维材料体系中提供了一个全新的自由度来调控其结构与性质。近几年，相关方面的研究引起了广泛的关注。早在2012年，何林课题组就开始关注转角对双层石墨烯结构和电学性质的影响，测量了不同转角双层石墨烯的两个范霍夫峰的峰间距能量与转角大小的关系[1]，并预言该体系中的准粒子具有可调控的手征性[2]，研究了应变结构在该体系产生的赝磁场和赝朗道能级[3]。2015年，何林团队发现双层转角石墨烯体系费米速度随角度减小而迅速下降，证明在转角为1.1度(第一魔转角)附近时费米速度降为零[4]，并于2017年，在转角接近魔转角的双层石墨烯体系观察到强电子-电子相互作用[5]。2018年初MIT的Pablo课题组在魔角双层石墨烯观察到电子-电子相互作用导致的关联绝缘体态和超导态，魔角双层石墨烯物性研究迅速成为过去两年凝聚态物理研究的最大热点。 近期，何林课题组发展了一套方法，能够可控地制备利于扫描隧道显微镜系统（STM）研究的双层转角石墨烯，并利用STM研究了小角度双层石墨烯的性质，深入探索该体系由于电子-电子相互作用导致的平带简并度解除和新奇强关联量子物态的关联。例如，何林课题组与合作者发现当小转角体系的平带被部分填充时，电子-电子相互作用会解除平带的谷赝自旋简并度，在体系中产生很大的轨道磁矩（每个莫尔约10μ_B），由于轨道磁矩和磁场的耦合，谷极化态的劈裂能量会随着外加磁场线性增大[6]。同样的结果也在应变引起的平带中观察到了，当双层石墨烯的转角接近魔角时，体系中微小的应变结构可以使两个范霍夫峰之间出现一个新的零能量平带（赝朗道能级），何林课题组与合作者发现电子-电子相互作用会解除赝朗道能级的谷赝自旋简并度，产生轨道磁性态[7]。这些结果表明小转角石墨烯体系是研究二维轨道磁性态和量子反常霍尔效应的理想平台。在角度大于魔角的小转角双层石墨烯中，何林课题组与合作者证明电子-电子相互作用依然会起重要作用，并有可能产生完全不同于魔角双层石墨烯的新奇强关联量子物态。例如在1.49度的样品中，他们证明电子-电子相互作用解除了体系平带中的自旋和谷赝自旋的简并度，产生了一种全新的自旋和谷极化的金属态[8]，这一结果进一步拓宽了转角体系新奇强关联量子物态的研究范围。 除了电学性质受层间转角的调制，在双层转角石墨烯体系，由于层间堆垛能与层内晶格畸变引起的应变能的竞争，其原子结构也会随着角度发生改变。最近，何林课题组系统研究了双层转角石墨烯结构随着角度的演化，发现当转角大于魔角时，体系可以看作两个独立的刚性石墨烯层发生扭转，层内晶格畸变几乎可以忽略（定义为非重构结构）；当转角小于魔角时，由于莫尔条纹周期较大，层间堆垛能占主导，从而引起晶格畸变产生堆垛的畴界（domain wall）网格（定义为重构结构）。这种畴界的两边都是Bernal堆垛的双层石墨烯（分别为AB堆垛和BA堆垛），能传输谷极化的电流（图一）。我们利用STM证明非重构和重构的两种结构在魔角附近都能稳定存在。进一步，我们发现利用STM针尖脉冲可对魔角双层石墨烯的非重构和重构结构进行切换，从而开关其二维导电拓扑网格。同时，我们发现在强关联效应中起到重要作用的魔角双层石墨烯平带的带宽也能在这一过程中被调控[9]。相关成果近日刊发在物理学期刊《Physical Review Letters》上。何林教授课题组博士生刘亦文为第一作者，美国洛斯阿拉莫斯国家实验室的苏赢博士为文章的共同第一作者，何林教授为通讯作者。

塑料制品给现代生活带来极大便利的同时，也正造成严重的环境问题。大多数塑料来自于石油产品，由于其极端的稳定性，废弃后在环境中长时间也难以降解，最终造成持续性的环境污染问题。研发一系列可持续的高性能结构材料，以部分替代石油基塑料，是该问题最有希望的解决方案之一。现有的生物基可持续结构材料都受到机械性能较差或制造过程的过于繁琐的限制，这些因素从成本和生产规模上制约了这类材料的应用。因此，引入先进的仿生结构设计来制造新型的可持续高性能结构材料将可以极大地提高这类材料的性能，拓宽其应用范围，加速可持续材料替代不可降解塑料的进程。近日，中国科学技术大学俞书宏院士团队将仿生结构设计理念运用于高性能生物基结构材料的研制，发展了一种被称为“定向变形组装”的新型材料制造方法，实现了具有仿生结构的高性能可持续材料的规模化制备。通过这种定向变形组装方法，团队成功地将纤维素纳米纤维（CNF）和二氧化钛包覆的云母片（TiO2-Mica）复合制备了具有仿生结构的高性能可持续结构材料。所获得的结构材料具有比石油基塑料更好的机械和热性能，有望成为石油基塑料的替代品。该工艺过程宜于放大，产品具有良好的可加工性和丰富多变的色彩和光泽，使其可以作为一种更加美观和耐用的结构材料有望替代塑料。 该材料具有仿珍珠母的结构设计，这种仿生设计有效地改善了材料的力学性能。珍珠母所具有的砖-泥结构，使其可以基于普通的天然物质构筑高性能的材料，并兼具高强度和高韧性的优良特性。研究人员通过多尺度的仿生结构设计和表面化学调控，成功构筑了这种兼具高强韧特点的天然生物基可持续结构材料。二氧化钛包覆的云母片作为仿生结构中的砖块，一方面为结构材料提供了远高于工程塑料的强度，另一方面，还通过裂纹偏转等仿生结构原理，大幅提高了材料的韧性和抗裂纹扩展性能，为该材料作为一种新兴的可持续材料替代现有的不可降解塑料打下了坚实的基础。

项目成果/简介:塑料制品给现代生活带来极大便利的同时，也正造成严重的环境问题。大多数塑料来自于石油产品，由于其极端的稳定性，废弃后在环境中长时间也难以降解，最终造成持续性的环境污染问题。研发一系列可持续的高性能结构材料，以部分替代石油基塑料，是该问题最有希望的解决方案之一。现有的生物基可持续结构材料都受到机械性能较差或制造过程的过于繁琐的限制，这些因素从成本和生产规模上制约了这类材料的应用。因此，引入先进的仿生结构设计来制造新型的可持续高性能结构材料将可以极大地提高这类材料的性能，拓宽其应用范围，加速可持续材料替代不可降解塑料的进程。近日，中国科学技术大学俞书宏院士团队将仿生结构设计理念运用于高性能生物基结构材料的研制，发展了一种被称为“定向变形组装”的新型材料制造方法，实现了具有仿生结构的高性能可持续材料的规模化制备。通过这种定向变形组装方法，团队成功地将纤维素纳米纤维（CNF）和二氧化钛包覆的云母片（TiO2-Mica）复合制备了具有仿生结构的高性能可持续结构材料。所获得的结构材料具有比石油基塑料更好的机械和热性能，有望成为石油基塑料的替代品。该工艺过程宜于放大，产品具有良好的可加工性和丰富多变的色彩和光泽，使其可以作为一种更加美观和耐用的结构材料有望替代塑料。 该材料具有仿珍珠母的结构设计，这种仿生设计有效地改善了材料的力学性能。珍珠母所具有的砖-泥结构，使其可以基于普通的天然物质构筑高性能的材料，并兼具高强度和高韧性的优良特性。研究人员通过多尺度的仿生结构设计和表面化学调控，成功构筑了这种兼具高强韧特点的天然生物基可持续结构材料。二氧化钛包覆的云母片作为仿生结构中的砖块，一方面为结构材料提供了远高于工程塑料的强度，另一方面，还通过裂纹偏转等仿生结构原理，大幅提高了材料的韧性和抗裂纹扩展性能，为该材料作为一种新兴的可持续材料替代现有的不可降解塑料打下了坚实的基础。

本发明提出一种装配式空腔剪力墙水平接缝齿槽式干式连接结构，它适应了装配式空腔剪力墙易于工业化生产的特点，便于工业化生产和现场快捷安装；空腔剪力墙墙柱段主要受力纵筋全部采用套筒连接，空腔段分布钢筋竖向不连接，简化连接形式；上部空腔剪力墙空腔段下部采用预留凹槽或以空腔为连接凹槽，下部空腔剪力墙空腔段上部预留凸齿，与凹槽咬合，提高空腔剪力墙水平接缝的抗剪能力；空腔剪力墙楼层高度处预制牛腿板，预制楼板连接端预制为Ｌ型，便于现场直接螺栓连接，减少现场施工量。本发明摆脱了施工现场湿作业，便于工业化生产和绿色安装施工，可广泛应用于预制装配式混凝土剪力墙结构。