该项目通过建立四种不同致病因素（包括博来霉素、百草枯、二 氧化硅和脂多糖加香烟提取物）诱导的肺纤维化动物模型，实验结果 表明多西环素可明显降低肺纤维化模型动物的肺系数，改善肺组织纤 维化程度，降低肺纤维化病理评分及肺组织中胶原的含量，降低慢性 炎症介导的肺纤维化模型小鼠血清中炎症因子 TNF-α、TGF-β1、IL- 4 的含量，增加 IFN-γ的含量。除此之外，多西环素还可以增加肺纤 维化模型小鼠的体重，改善模型小鼠的生存状态，显示出多西环素对 肺纤维化具有很好的治疗效果，且毒性和副作用均较低。 课题组研究发现多西环素可通过抑制气道和肺上皮细胞转录因 子 Twist1, Snail, Slug 和间质细胞标记物 Vimentin 的表达，并增加 E-cadherin 的表达，从而使上皮细胞维持其原有极性和紧密连接，抑 制细胞骨架重塑，从而抑制其向肌成纤维细胞的转变和活化，减少细 胞外基质的分泌及其在肺间质的过度沉积，进而抑制肺纤维化的病理 过程。本项目药理机制有一定的深入研究，已申请了专利（专利号 201410514986.4）并完成临床前实验，获得了临床试验批件（批件号： 2017L01323） 技术创新点： 1）目前肺纤维化上市药物疗效不甚理想，急需开发新型有效药 物， 多西环素在临床前研究中表现出良好的抗肺纤维化效果，开发 潜力很大。2）多西环素本身即为抗生素，可达到抗感染、抗炎与抗组织纤 维化的多重功效。 3）与其他治疗肺纤维化药物相比，多西环素毒副作用低，患者 依从性好。 4）该类化合物合成方便，生产工艺成熟，可快速的投入生产并 获得高效制剂。 市场应用前景： 近年来肺纤维化的发病率不高（8/10 万人），但一直呈现上升趋 势。肺纤维化患者从出现呼吸道症状到呼吸窘迫死亡的中位生存时间 仅为 28.2 个月，从诊断建立到死亡的平均生存时间为 3.2～5 年， 肺纤维化 5 年病死率超过 40%，其自然缓解相当罕见(<1%)，甚至 比某些恶性肿瘤死亡率还高。从这些数据可以看出，肺纤维化已经给 我国人民的生命健康造成严重的不良影响。目前治疗肺纤维化的上市 药物仅有吡非尼酮和尼达尼布两种，吡非尼酮 2015 年全球销售额为 5.63 亿美元，2016 年第一季度该药销售额为 1.78 亿美元。尼达尼布 于 2015 年被纳入 ATS/ERS/JRS/ALAT 特发性肺纤维化诊治国际循证 指南的推荐用药，当年销售额达 3 亿欧元，2016 年尼达尼布的销售 额翻倍达到 6.13 亿欧元，2017 年上半年达到 4.29 亿欧元。这两种药 物都是由国外研发销售，目前国内临床上需要开发疗效佳、安全性较 好、自主知识产权的治疗肺纤维化药物，因此盐酸多西环素市场前景 良好。 合作方式及条件： 希望进行专利转让，或者与投资者共同开发，申报临床试验批件， 并进行临床研究。 已获得的知识产权： 多西环素的应用（治疗肺纤维化）（专利号：201410514986.4 ） 本项目已获得新药临床批件，批件号码为 2017L01323。

本发明提供一种制备 N-甲基乌洛托品盐的方法，将乌洛托品和质子酸生成的质子化乌洛托品盐在适 宜条件下直接转化成 N-甲基乌洛托品盐。其原理为:乌洛托品质子化后生成含 N-H 键的叔胺阳离子; 阳离子的生成使与质子化氮原子相连的乌洛托品骨架上的亚甲基活化，继之在适宜条件下发生断链、转 移和插入 N+-H 键的反应，最终生成 N-甲基乌洛托品阳离子，在这种亚甲基转移反应中，阴离子一般不 参与反应。该制备方法不用其它甲基化试剂，涉及化学

阿巴卡韦(abacavir)是治疗艾滋病和疱疹病毒感染的核苷类药物。“鸡尾酒疗法”是迄今为止治疗艾滋病的最为有效的方法，阿巴卡韦是“鸡尾酒疗法”中的不可或缺的药物组成成分。目前在中国阿巴卡韦还没有实现国产化，其关键技术是手性中间体(-)-内酰胺的制备。 本研究采用自主筛选获得到的具有高对映选择性(+)γ-内酰胺酶产生菌株，采用发酵培养获得的微生物整体细胞作为催化剂，在单一水相体系中，以外消旋的-内酰胺为底物，通过生物转化(+)-内酰胺，拆分获得单一构型的产物(-)-内酰胺，在外消旋-内酰胺底物浓度 100－200 g/L 的条件下，转化 10－20 h， 产物(-)γ-内酰胺的光学纯度达到 100%ee，转化率达到拆分反应的理论水平>50%。

阿普斯特是由美国 FDA 批准的首个治疗银屑病性关节炎的选择性磷酸二酯酶 4（PDE4）抑制剂。项 目拟以 3-乙氧基-4-羟基苯乙酮为原料，通过等多步化学反应制备高光学纯度阿普斯特，研究内容包括工 艺优化、实验室放大、公斤级放大及产品质量研究。

阿尔茨海默病(Alazheimer’sdisease，AD)是一种以进行性认知障 碍和记忆损伤为主的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、 失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等 全面性痴呆表现为特征。 目前用于治疗阿尔茨海默病的药物主要分为两类：乙酰胆碱酯酶 抑制剂(如加兰他敏)和 N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA 受体)拮抗剂 (如美金刚)，但上述药物价格昂贵、副作用显著(幻觉、意

本发明提供地西他滨和奥沙利铂在制备治疗肾细胞癌组合药物中的应用，其中地西他滨和奥沙利铂的优选摩尔浓度比值为1:5～1:8，组合药是由地西他滨和奥沙利铂与药学上可接受的辅料制成。本发明经体内、外实验研究证明，地西他滨对奥沙利铂治疗肾细胞癌具有明显的协同作用，该结果扩大了它们临床应用的范围。本发明提供的组合药可增强奥沙利铂在肾细胞癌小鼠模型肿瘤细胞中的积聚，同时增强肾细胞癌小鼠模型对奥沙利铂的敏感性。

MgAlON 便是氧氮化物中的一种。因其具有优异的物理化学性能，因而具有良好的应用前景。但是仍然有很多性能尚未研究。类石墨结构的六方 BN 具有优异的抗熔渣和金属的侵蚀性能以及具有优良的抗热震性能，从而在高金属陶瓷及耐火材料中得以广泛应用。利用热压工艺合成的新一代 MgAlON-BN 复合耐火材料，综合了 MgAlON 和 BN 的优点，材料的抗折强度、断裂韧性、密度及硬度等力学性能，特别是高温抗折强度得到提高，抗铁液侵蚀性能好。MgAlON-BN 复合材料还可以作为高级陶瓷、功能陶瓷应用。该课题在国家自然科学重点基金的资助下，对 MgAlON 及 MgAlON-BN 复合材料的热学性能，包括热膨胀系数、热扩散系数、热导率等，MgAlON 及 MgAlON-BN 复合材料与金属和渣的润湿性能等进行了系统的研究。取得了一系列具有自主知识产权的新配方、新工艺，拥有 3 项国家发明专利，2006 年获得教育部二等奖，2005 年获北京市科学技术二等奖。MgAlON-BN 复合材料不但可在冶金工业连铸生产过程中的侵入式水口、连铸水平分离环上使用，同时有望作为其他高性能陶瓷如高级陶瓷、功能陶瓷来使用。

MgAlON便是氧氮化物中的一种。因其具有优异的物理化学性能，因而具有良好的应用前景。但是仍然有很多性能尚未研究。类石墨结构的六方BN具有优异的抗熔渣和金属的侵蚀性能以及具有优良的抗热震性能，从而在高金属陶瓷及耐火材料中得以广泛应用。利用热压工艺合成的新一代MgAlON-BN复合耐火材料，综合了MgAlON和BN的优点，材料的抗折强度、断裂韧性、密度及硬度等力学性能，特别是高温抗折强度得到提高，抗铁液侵蚀性能好。MgAlON-BN复合材料还可以作为高级陶瓷、功能陶瓷应用。该课题在国家自然科学重点基金的资助下，对MgAlON及MgAlON-BN复合材料的热学性能，包括热膨胀系数、热扩散系数、热导率等，MgAlON及MgAlON-BN复合材料与金属和渣的润湿性能等进行了系统的研究。取得了一系列具有自主知识产权的新配方、新工艺，拥有3项国家发明专利，2006年获得教育部二等奖，2005年获北京市科学技术二等奖。 MgAlON-BN复合材料不但可在冶金工业连铸生产过程中的侵入式水口、连铸水平分离环上使用，同时有望作为其他高性能陶瓷如高级陶瓷、功能陶瓷来使用。