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关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
广谱肿瘤分子靶向放射性新药—18F标记黄连素衍生物的开发与转化
临床肿瘤的诊断和分期依赖于影像学,核医学2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)正电子发射计算机断层扫描/计算机体层扫描(Positron Emission Computed Tomography / Computed Tomography, PET/CT)技术在肿瘤的诊断及分期(寻找恶性肿瘤原发灶及同步探测转移灶),探测未知原发肿瘤的原发灶,探测肿瘤复发、鉴别肿瘤残留与治疗后瘢痕或坏死组织,监测治疗,帮助制定放疗计划等方面较传统的影像学方法如:CT、MIR、超声等均已显示出独特的优越性。然而,18F-FDG不具有肿瘤特异性。炎症、感染性疾病如活动性肺结核、隐球菌性肉芽肿、肺脓肿、结节病等也可出现18F-FDG高摄取,导致假阳性结果;同时,许多分化良好的低级别肿瘤,包括大多数前列腺癌、肾细胞癌、肝癌、肺类癌、支气管肺泡细胞癌、消化道和结肠粘液性肿瘤、低度恶性淋巴瘤、高分化腺癌等,葡萄糖代谢水平相对较低,更接近正常组织,18F-FDG摄取低或不摄取,可出现假阴性结果。上述18F-FDG PET/CT肿瘤显像的假阳性和假阴性结果无疑会给临床肿瘤的诊断及鉴别诊断带来巨大的挑战。因此,开发新型非18F-FDG肿瘤靶向显像诊断药物势在必行! 研究发现,黄连素——一种从小檗科植物家族中提取的苄基四异喹啉类生物碱,通过选择性作用于肿瘤细胞的线粒体,包括抑制线粒体复合物I和与腺嘌呤核苷酸转运蛋白相互作用等,诱导线粒体功能障碍,从而抑制肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞的线粒体已成为一种优良的抗肿瘤治疗靶标。黄连素似乎可以抑制多种肿瘤细胞,包括结肠癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、胃癌、表皮样癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、口腔癌、舌癌、白血病和黑色素瘤等多种肿瘤细胞的生长。利用黄连素对肿瘤细胞线粒体的高度靶向性特性,用放射性释放γ射线的放射性核素标记黄连素衍生物可完成活体肿瘤的靶向分子显像;用释放α离子或β等射线的治疗用放射性核素标记该黄连素衍生物,利用黄连素衍生物自身的抗癌活性和放射性核素释放射线的辐射损伤生物学效应,可实现对肿瘤的化学-放射双重治疗。 首次成功合成新的黄连素衍生物并完成18F标记,形成一种新分子——18F标记黄连素衍生物;运用PET/CT技术,初步实现了18F标记黄连素衍生物(新分子)的新用途——活体荷VX2瘤兔的肿瘤靶向分子显像,具有创新性。 查新报告显示:国内外均无相关专利及文献报道。
四川大学 2016-04-15
一种Au纳米粒子修饰的TiO2纳米线光催化剂的制备方
本发明公开了一种Au纳米粒子修饰的TiO2纳米线光催化剂的制备方法,步骤如下:将钛片分别通过乙醇清洗和酸洗去除表面的油污和氧化层,表面打磨直到均匀光滑,通过阳极氧化法对其进行氧化处理,采用阶梯升压的方法,阳极氧化处理,氧化处理后在空气中煅烧;采用吸附-光还原的方法对TiO2纳米线进行Au纳米粒子修饰,把TiO2纳米线浸入到氯金酸溶液中,搅拌状态下进行紫外灯光照,处理后用去离子水冲洗,烘干。本发明在模拟日光照射下具有较高的光催化活性,提高了对可见光的利用,且制备方法简单,反应便于控制;作为固定化的光催化剂,便于从水中分离,避免产生新的污染,去除水体中有机污染物具有良好的稳定性和可重复利用性。
青岛农业大学 2021-04-13
一种钙载体循环H2-CO-C2H2多联产协同CO2捕集方法
本发明公开了一种钙载体循环H2?CO?C2H2多联产协同CO2捕集方法,将工业生产的电石渣浆进行超声?除杂?煅烧工艺后,作为钙基吸附剂重新用于煤气化并制制备高浓度氢气,煤气化反应后的固体混合物主要成分为CaCO3与未转化的焦炭,将其在O2气氛下煅烧炉后捕集CO2气体,生成的CaO部分继续用于煤气化制氢,另一部分作为电石原料炼制CaC2,同时得到富CO合成气,将其分别作为1)煤气化原料以提高氢气产量;2)燃烧以提供系统热量;3)经除杂等处理后,储存。生成的电石进一步与水反应得到C2H2气体与电石渣浆,
东南大学 2021-04-14
一种用于超级电容器电极材料的纳米氧化镍的制备方法及其制备的纳米氧化镍
本发明公开了一种用于超级电容器电极材料的纳米氧化镍的制备方法及其制备的纳米氧化镍,首先将NiCl2·6H2O与氯化胆碱基深共熔溶剂混合,得到质量浓度为10~30g/L的溶液Ⅰ;加热至120~150℃,将100~300份的去离子水与1000份溶液Ⅰ混合,反应0.5~2h,经离心分离得到沉淀物,再经洗涤、干燥、煅烧后,得到所述的纳米氧化镍。本制备方法条件温和、耗时短,适合大规模工业化生产;制备得到的花状纳米NiO的晶粒粒径小于10nm,粒径分布均匀且比表面积大,以其作为电极材料制备的超级电容器,具有较高的可逆容量和循环性能,3000次充放电循环后比容量仍稳定在460F/g附近。
浙江大学 2021-04-11
SHS-离心法制备陶瓷复合钢管
自蔓延高温合成(Self-propagating High-temperature Synthesis, 缩写SHS),也称为燃烧合成,是利用化学反应放热合成材料的新技术,具有省时、节能、产品纯度高等特点。SHS-离心法制备陶瓷复合钢管利用Al和Fe2O3之间的自蔓燃反应2Al+Fe2O3®2Fe+Al2O3+836kJ,反应放热使Fe和Al2O3均熔化,在离心力作用下Fe和Al2O3两相由于比重差异产生分离,Al2O3浮在表面,凝固后在钢管内形成陶瓷衬层。SHS-离心法制备陶瓷复合钢管,在863计划“八五”和“九五”的支持下,经过近十年的努力,开发了陶瓷复合钢管的工业化技术和装备,获国家发明专利ZL901077443。已形成规模化生产的成熟技术,生产工艺主要由钢管加工、粉料的准备和复合管的合成等过程组成。目前已能生产出各种规格(f20~f820mm)的陶瓷复合钢管、弯头、三通及四通等。成果已通过部级鉴定,产品性能达90年代国际先进水平,并荣获国家技术发明四等奖、教育部科技进步二等奖。SHS-离心法制备陶瓷复合钢管被列为国家高技术863计划新材料领域的重点产业化项目,以北京科技大学为技术依托单位的“陶瓷内衬钢管”项目,被列为国家科委九五科技成果重点推广计划的206个工业项目之一(编号98040102A)。 陶瓷复合钢管具有优异的耐磨、耐蚀、耐热、抗热冲击和抗机械冲击综合性能,陶瓷硬度Hv1300,压溃强度300MPa,结合强度15MPa,耐蚀性(在HCl中)0.05g/m2h。陶瓷复合钢管广泛应用于电力、矿山、冶金、煤炭、化工、建筑等行业,可用于煤粉、灰渣、矿粉、尾矿、回填料、焦炭、水泥的输送,以及铝液、腐蚀介质的输送。用作耐磨管寿命是普通钢管的5~20倍,稀土耐磨钢的3~5倍,铸石管的3倍。高炉煤粉喷枪的寿命提高4倍。另外陶瓷复合钢管重量轻,并可采用焊接、法兰或柔性快速接头联接,能降低工程造价。
北京科技大学 2021-04-11
减振复合板阻尼性能测试设备
减振复合板是指在金属板材 (简称基板) 中间或者两侧添加阻尼层复合而成的板材。即两 边为金属板,中间为阻尼层。减振复合板的外观、加工性能等与金属基板类似,以其优良的减 振性能被广泛应用于数控机床、发动机、高速铁路机车、飞机等高技术工业领域。 由于减振复合板的金属基板和阻尼材料都需根据使用要求定制,因此,可以根据需要来开 发各种性能的减振复合板。但目前缺少相应设备来评价减振复合板的阻尼性能,从而影响了产 品的推广应用。本项目针对这一需求,开发了减振复合板阻尼性能测试设备。 设备开发所依据的标准: GB-T 16406:声学材料阻尼性能的弯曲共振测试方法; ASTM E756:Standard Test Method for Measuring Vibration-Damping Properties of Materials。 基本原理: 测试系统的仪器由激励、检测和采集三部分组成,测试系统框图如图1所示。首先利用信 号发生器驱动激振器对试样施加简谐激励力,由检测传感器测试试样的振动信号,经放大后接 入数采系统分析记录并显示。 保持恒定的激励力,连续改变频率,测出试样的速度弯曲共振曲线。对采集信号进行频响 分析,最后从其频响图得到各阶共振频率以及共振峰宽度,计算出损耗因子等参数。当测试过 程在控温箱中完成时,则可确定温度对材料阻尼特性的影响。
华东理工大学 2021-04-11
一种新型竹塑复合材料
竹塑复合材料 (BPC) 是一种以竹纤维为填充材料作为增强相,以热塑性树脂为基体,选择 不同的助剂对复合材料的界面进行改性处理,通过挤出、注塑、模压等不同加工方法制备而 成的新型复合材料。竹塑复合材料既有纤维的高弹性和高强度,又具有树脂的高韧性和耐疲劳 性,比单纯的树脂或者纤维具有更好地使用价值。BPC具有优良的透气性、防腐性、防虫蛀等 特点,容易钉锯、便于二次加工,且竹子生长周期短、原料供应充足,故而价格低廉。目前, 竹塑产品在一定程度上可以取代传统的木制产品,广泛应用于园林建设、汽车行业、建筑装饰 行业、包装材料和日常生活用品等领域都有广泛的应用。竹纤维或废旧纤维的回收利用对于保 护环境,节约资源和降低生产等方面有着重要的意义。
华东理工大学 2021-04-11
3D打印陶瓷基复合材料
陶瓷拥有很多有用特性,如高强度、高硬度以及耐腐蚀、耐磨损等优点,缺点是无法轻易制成复杂形状。 3D打印技术能使陶瓷拥有复杂的形状,但陶瓷极高的熔点又限制了这一方法的使用。 目前几项陶瓷的3D打印技术不仅效率低下,且打印出来的产品往往内部缺陷大,无法保证性能,本项目采用选择性激光熔融技术和后续处理工艺可以大幅度提高打印材料的致密性,既能实现材料的复杂结构也保障了材料的各方面的性能。
哈尔滨理工大学 2021-05-04
不锈钢/碳素钢复合管
本项目采用投资最小和工艺最简单的焊接——拉拔复合工艺生产不锈钢/碳素钢复合管,具有投资小、成本低、产品范围广、质量稳定、成才率高等优点。该产品在研发过程中,攻克了临界变形量、轧头优化等关键技术,实现了碳素钢与不锈钢之间的良好结合,综合了二者的优势,工艺技术处于国内领先水平。由于不锈钢/碳素钢复合管是替代不锈钢管和镀铬钢管的节省镍铬的环保型新材料,市场前景十分广阔。
安徽工业大学 2021-04-30
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