目前已上市的GPCR抗体药物仅有两例，远远滞后于GPCR小分子药物的发展，但其抗体的高选择性、安全性、丰富的效应功能使之成为极具潜力的新一代GPCR药物发展方向，尤其对肿瘤、代谢等相关GPCR靶点。

【发 明 人】唐于平；刘欣；段金廒；刘睿；郭建明；丁少雄；林祥志；林汝榕 【摘要】 本发明公开了荔枝螺在制备解热抗炎药物中的应用。本发明通过大量实验筛选荔枝螺的药理活性，实验结果表明，荔枝螺软体提取物或荔枝螺壳粉对二甲苯致小鼠耳廓肿胀、角叉菜胶致小鼠足跖肿胀的急性炎症模型具有较强的抑制作用，表现出很好的解热、抗炎活性，并且还具有抗氧化能力，增强SOD活力，清除氧自由基，减少丙二醛的释放作用。为充分利用广阔的海洋资源，开发新的安全有效的海洋药物具有重要的意义。

项目背景：老年痴呆症（AD）患者海马和新皮质的乙酰胆碱 (acetylcholine，Ach)和胆碱乙酰转移酶(ChAT)显著减少，Ach 由 ChAT 合成，皮质胆碱能神经元递质功能紊乱被认为是记忆障 碍及其他认知功能障碍的原因之一。Meynert 基底核是新皮质胆 碱能纤维的主要来源，AD 早期此区胆碱能神经元减少，是 AD 早 期损害的主要部位，出现明显持续的 Ach 合成不足;ChAT 减少也 与痴呆的严重性、老年斑数量增多及杏仁核和脑皮质神经原纤维 缠结的数量有关。但对此观点尚有争议。AD 患者脑内毒蕈碱 M2 受体和烟碱受体显著减少，M1 受体数相对保留，但功能不全， 与 G 蛋白第二信使系统结合减少;此外，也累及非胆碱能递质， 如 5-羟色胺(serotonin，5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)减少 50%， 生长抑素(somatostatin)、去甲肾上腺素(norepinephrine)及 5-HT 受体、谷氨酸受体、生长抑素受体均减少，但这些改变为 原发或继发于神经元减少尚未确定。给予乙酰胆碱前体如胆碱或 卵磷脂和降解抑制剂毒扁豆碱，或毒蕈碱拮抗药直接作用于突触 后受体，并未见改善。 所需技术需求简要描述：1.研发一种能补充后改善神经递质 代谢的药物，延缓老年痴呆病。2.开展动物实验实验，验证以上 理论和药物。  对技术提供方的要求:团队在老年痴呆症领域有较强研究基 础，能协助企业确认发病原理，并联合研发改善神经递质代谢药 物。 

​​日前，河南大学抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室马远方教授团队在急性心肌梗死发病机制和治疗性抗体药物研发方面取得突破性进展。相关成果于4月22日以“Research article”形式在《Science Translational Medicine》（科学·转化医学）杂志在线发表。河南大学为第一作者单位和第一通讯作者单位。实验室副教授王耀辉为论文第一作者，张海龙、王志增、魏寅祥博士为共同第一作者；马远方教授和宾夕法尼亚大学陈有海教授为论文共同通讯作者。 急性心肌梗死是引起猝死的主要原因。当前，最有效的治疗方法是发病后尽早进行PCI（经皮冠状动脉介入）手术，开通堵塞血管，放置支架，但在临床实际治疗中存在两大问题。一是时间窗口窄-冠状动脉堵塞后缺血区心肌细胞以每小时20%的速度死亡，时间就是心肌，时间就是生命，而能在120分钟（美国为90分钟）的黄金救治期内完成PCI手术的病人少之又少，均因各种原因被耽搁。二是再灌注损伤-即使血管开通，也会引起“二次伤害”，在一定程度上加剧心肌损伤，后期很多病人发展为心力衰竭。 针对上述两大问题，马远方教授团队经过十余年潜心研究，研发出一种新型抗体融合蛋白-sDR5-Fc，可通过阻断肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）发挥心脏保护作用。大量动物模型结果显示，该融合蛋白可减少大鼠心肌梗死面积41%，减少小型猪心肌梗死面积67%，减少恒河猴心肌梗死面积76%。尤其令人兴奋的是，sDR5-Fc单次静脉用药可延长心梗模型恒河猴黄金救治期120分钟，且能显著提高后期心功能，防止心衰发生。 机制研究表明，sDR5-Fc一方面可直接阻断心梗后心肌细胞凋亡；另一方面，可同时抑制缺血区炎症反应。 研发团队已据此获批2项国家发明专利，申请1项PCT（美国）专利。目前，相关专利已成功转让，正在开展sDR5-Fc的临床前研究。未来，一旦新药研发成功，团队或因在国际上率先提出“TRAIL 作为心梗治疗新靶点”学说而抢占心血管疾病基础及应用研究高地。而该抗体药物也极有可能成为延长急性心梗黄金救治期、挽救患者生命、改善生活质量的特效药、必备药。这在产生经济效益的同时也必将产生不可估量的社会效益。 Science Translational Medicine 是国际转化医学领域顶尖杂志（2018年IF：17.16）。论文涉及的所有实验全部由团队人员在河南大学完成。 本工作得到了国家自然科学基金委、河南省教育厅、开封市科技局和河南大学支持。

本发明提供一种深井高应力大巷煤柱释能改性防治冲击地压的方法，属于采矿技术领域。该方法首先实施大直径卸压钻孔，释放煤体积聚弹性能；其次，大直径钻孔内进行超高压定点水力压裂，将完整煤柱裂化，减弱大巷煤柱蓄能能力；然后，对压裂后的大巷煤柱实施注浆加固，增加大巷煤柱强度，提升冲击阈值；最后，实施补强支护，增加大巷煤柱的抗冲击能力。

噬菌体是专门感染细菌的病毒，对宿主具有严格的特异性，大 肠杆菌的噬菌体只感染大肠杆菌。噬菌体通过对细菌的感染，并在其中进行自 身的大量繁殖，最终通过杀死宿主菌得到噬菌体的释放及再感染。大肠杆菌噬 菌体对细菌的杀伤不受细菌耐药性的限制，在宿主菌大量存在的条件下，噬菌 体的数量还可以快速增多，因此该噬菌体制剂对人畜及环境安全，是目前国际 公认的抗生素替代品及绿色环境消毒剂。由大肠杆菌噬菌体专利毒株与特定的 大肠杆菌菌株混合发酵制备成液体噬菌体制剂，制备技术先进、成本低、产品 安全、质量稳定，对鸡场环境消毒及鸡大肠杆菌病防治效果显著。 噬菌体制剂中的活噬菌体含量为 1×l08PFU/ml〜1×l09PFU/mL，4°C 保存。 大肠杆菌噬菌体制剂已在蛋鸡及肉鸡养殖场进行过环境喷雾消毒、饮水添 加等试验，喷雾消毒可明显降低环境中细菌总数及大肠杆菌数量，饮水添加可青岛农业大学科技成果介绍 2017 －31－ 明显降低鸡肠道中大肠杆菌的数量，对鸡大肠杆菌病引起的下痢具有明显的止 泻效果。 该成果提供了一种噬菌体制剂及其制备技术，主要针对鸡大肠杆菌病的防 治。通过对致病性大肠杆菌具有广泛感染及杀菌作用的噬菌体进行环境消毒或 饮水、饲喂等方式，可减少环境及鸡体内致病性大肠杆菌的数量，降低鸡群感 染大肠杆菌病的风险。该噬菌体制剂用大肠杆菌作为宿主菌进行液体培养，制 备成液体无菌制剂，产品主要用于防治鸡大肠杆菌病。技术使用单位主要是肉 鸡养殖场、蛋鸡养殖场和生物制品厂。企业投资主要用于购置规模化微生物发 酵生产的设备，以及配套生产车间改建、原材料和人工等支出。如年产量 2000 吨，预计设备投入约 100 万元。 

本发明公开了一种生物防治抗红景天根腐病及促生的方法，包括：将枯草芽孢杆菌制成密度109～1010cfu/mL的高密度菌悬液；将红景天健康枝条剪成小段进行堆肥，堆肥过程中喷施枯草芽孢杆菌高密度菌悬液，经发酵后得到能有效抑制杀灭红景天根腐病病害菌的生物肥，将该生物肥用在生物防治抗红景天根腐病及促生上。本发明中，产beta葡聚糖酶的枯草芽孢杆菌是对红景天起抗病促生作用的植物益生菌，将其加入堆肥中，显著加强对红景天根腐病病害菌的抑制杀灭作用，并显著提高红景天根鲜重。堆肥过程处理简便，无废水排放，投资少、能耗低、易操作，易于工业化大规模生产，具有良好的经济效益和广阔的应用前景。

基于井冈霉素和丙硫菌唑的药理学基础研究，发明了集增效、降低赤霉病菌毒素合成、兼治多种麦类作物病害、促进小麦健康生长和增加千粒重等技术于一身的井冈霉素与丙硫菌唑或其他唑类杀菌剂组合物应用技术。 一、项目分类 显著效益成果转化 二、技术分析 防治麦类作物赤霉病，兼治麦类白粉病、锈病、叶枯病和纹枯病，显著降低谷物DON毒素的污染水平，减少用药量、降低成本、减少环境污染和农药残留，延缓小麦病原真菌抗药性发展；同时还具有延长井冈霉素的持效期、减少用药次数；大幅度降低了化学农药的使用剂量，对环境友好。 本发明属于农药技术领域，基于井冈霉素和丙硫菌唑的药理学基础研究，发明了集增效、降低赤霉病菌毒素合成、兼治多种麦类作物病害、促进小麦健康生长和增加千粒重等技术于一身的井冈霉素与丙硫菌唑或其他唑类杀菌剂组合物应用技术。解决了我国小麦病害防治技术单一、用工用药成本高、抗药性发生快、产品寿命短、市场竞争力低等问题，提升了我国麦类病害综合防控的科技水平。该技术产品以诸多优良生物学特性于一身，进入市场后将表现极强的竞争力和较长的使用寿命。

建立多元化的地面与空中防治结合、车载与便携式结合、机械化与自动化结合的装备体系，创制了7个类别、18个型号的立体式高效防治装备。 一、项目分类 关键核心技术突破 二、成果简介 林木植株高大、冠层浓密，林业病虫害种类繁多、突发性强、蔓延迅速，林地地形复杂等，这些因素综合形成了林木病虫害的防治重大难题。长期以来我国林业病虫害防治装备一直处于空白，无法满足林业 “高射程”、“强穿透”、“高附着”和“精确对靶”的林木防治需求。 1、建立多元化的地面与空中防治结合、车载与便携式结合、机械化与自动化结合的装备体系，创制了7个类别、18个型号的立体式高效防治装备。包括： ①车载式低量风送高射程喷雾机已研制成系列化产品，可全方位遥控喷雾作业，适用于高大林木喷雾，垂直射程25-45m，防治效率150-360亩/h；药剂利用率60%；防治成本降低32%。国内首创。 ②大型车载稳态燃烧烟雾机已研制成系列化产品，喷烟量100-420L/h，防治效率比常规喷雾装备提高100倍以上，比常规喷烟装备提高10倍以上，每小时防治375-690亩/h，每亩施药量仅为200-300mL。国内首创。 ③苗木果园精确对靶风送喷雾机已研制成系列产品，喷雾幅宽可达10m以上，特别适用于中国特色的低矮密植果园的病虫害防治，解决了常规机具无法入园作业的难题。国内外首创。 ④智能对靶高射程喷雾机已研制6HW-80、100型智能对靶高射程喷雾机，实现了可根据林木有无及其树形特征的变量对靶喷雾，减少了无效喷雾，提高了农药使用效率。国内外首创。 ⑤航空静电喷雾系统 已研制适用于固定翼Y5B飞机、直升机、蜜蜂机、无人机等多机型挂载的航空静电喷雾系统，农药有效利用率平均提高6%，防治成本平均降低44.8%。 ⑥多功能车载式喷雾喷烟一体机融合喷雾、喷生物农药、喷烟等功能于一体，集成创新了车载自动多功能喷雾喷烟一体机，实现了风送定向喷施功能。国内外首创。 ⑦多功能便携式喷雾喷粉机集高射程喷雾、喷粉和喷生物农药于一体，创制了多功能便携式喷雾喷粉机，垂直射程提高50%。主要参数优于国内外。 2、 首次制订了林业行业标准，保证项目技术规范及顺利实施。针对本项目创制的新产品，首次制订了“LY/T1669-2006 风送高射程喷雾机”、“LY/T1988-2011 林业机械 背负式高射程喷雾喷粉机”、“LY/T2233-2013 林业机械 车载式稳态燃烧烟雾机”、“LY/T2406-2014 林业机械 车载式风送喷雾喷烟一体机”4部林业行业标准，为项目成果生产和应用提供依据。

华中科技大学同济药学院李华教授、沈阳药科大学无涯创新学院陈丽霞教授、军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心李行舟研究员等组成联合攻关小组，系统性分析了新型冠状病毒（SARS-CoV-2）基因编码的蛋白作为主要或潜在的药物治疗靶点，并通过计算机虚拟筛选方法发现了一系列具有抗病毒、抗菌和抗炎作用的临床药物和天然产物对不同的靶蛋白表现出很高的亲和力，为新型冠病毒感染性疾病（COVID-19）的治疗提供了新的可能。研究成果在线发表在SCI杂志《药学学报》英文版(Acta Pharmaceutica Sinica B,一区),为了加速新冠病毒药物研发，研究组还在文章中公布了所有靶点蛋白质结构模型和筛选得到的高分潜在药物供下载，每个药物和靶点的共结构可以应要求发送。研究团队利用生物信息学和结构基因组学的方法系统性分析了SARS-CoV-2所有基因编码的蛋白质，并且将基因序列与SARS-CoV和MARS-CoV等冠状病毒进行了比对,通过同源建模的方法构建了19个SARS-CoV-2蛋白和1个人类宿主的蛋白的同源结构，基本涵盖了对于冠状病毒RNA复制、翻译；结构组成；入侵宿主细胞以及干扰宿主固有免疫等至关重要的所有蛋白靶点，对于进一步发现特异性靶向SARS-CoV-2的抑制剂提供了理论基础。研究团队还构建了常用的抗病毒药物数据库（78个化合物），包括已经上市的、和目前正在进行新冠病毒临床实验的化合物，把这些化合物和新冠病毒的各个靶点都进行了分子对接，重点分析目前正在进行临床实验的药物瑞德西韦、氯喹、克立芝等。目前已知的瑞德西韦抗病毒作用机制是三磷酸活性代谢产物作为冠状病毒RNA聚合酶的底物ATP类似物，掺入RNA链，从而阻止RNA的合成。研究团队的对接结果显示瑞德西韦和RdRp具有很高亲和力，和其目前抗病毒机制一致。此外，研究团队还发现瑞德西韦可能作用于宿主细胞表面II型跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2），阻止S蛋白被TMPRSS2酶切，从而阻止S蛋白变构介导的病毒与细胞膜融合，可能是瑞德西韦新的作用机制，这是一个新方向，为后续研究提供了思路。