m6A修饰参与肿瘤细胞的糖酵解和ATP生成。甲基转移酶METTL3的缺失使得m6A水平下调，并抑制肿瘤细胞的葡萄糖摄入、乳酸产生速率和ATP生成。m6A-seq和功能实验表明，PDK4的表达受m6A调控，且过表达PDK4能逆转METTL3缺失导致的肿瘤细胞糖酵解和ATP生成抑制。进一步研究表明，PDK4 mRNA的5’UTR区而非3’UTR区的m6A修饰，可通过与YTHDF1/eEF-2复合物和IGF2BP3结合，从而正向调节其mRNA的翻译延伸及mRNA稳定性。此外，TATA结合蛋白（TBP）可以通过与METTL3启动子结合增强其转录及在宫颈癌细胞中的表达。体内和临床分析表明，m6A/PDK4在宫颈癌和肝癌组织表达上调，且对其发生发展具有促进作用。本研究利用dCas13b融合去甲基化酶ALKBH5，结合靶向mRNA的gRNA，构建出可在活细胞内靶向mRNA的m6A去甲基化修饰体系dm6ACRISPR。该体系具有特异性强、去甲基化效率高和脱靶率低等特点。研究表明，dm6ACRISPR可实现CYB5A mRNA的单位点及CTNNB1 mRNA的多位点去甲基化，提高靶mRNA稳定性。同时，dm6ACRISPR具有高度错配不耐受的特点，其细胞内脱靶率仅为0.03%。此外，在肿瘤细胞中运用dm6ACRISPR体系靶向促癌基因EGFR和MYC，可显著降低其表达水平，同时明显抑制肿瘤细胞生长，表明dm6ACRISPR在疾病防治上具有潜在价值。

本发明公开了一种肿瘤靶向多肽光敏剂键合物，属于生物医药领域。所述的肿瘤靶向多肽光敏剂键 合物的结构为 A-B-C-D，其中，A 为光动力学治疗光敏剂，B 为含正电荷的细胞穿膜肽片段，C 为基质 金属蛋白酶特异性识别多肽片段，D 为含负电荷的多肽片段。本发明公开的多肽光敏剂键合物可以显著 提高光动力学治疗光敏剂在生理条件下的稳定性，极大的减少光动力学

成果简介：多组分肿瘤标志物同步快速检测装置是用于生 物医药领域肿瘤早期筛查、恶性肿瘤等重大疾病检测和诊断的 便携式快速定量分析装置。 其主要功能包括：同步分析血清样品中多个肿瘤标志分子 的浓度，根据多组分标志物的综合指标对检测对象患癌风险进 行评估，结合物联网技术将检测结果上传到数据中心实现对人 群癌症患病率的统计分析以满足政府部门对人群健康的监控管 理等。

【痛点问题】 据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）报道，中国患癌人数已居全球第一，2020年新发癌症病例457万例，癌症死亡病例300万例，其中死于恶性转移的癌症患者高达90%，因此研究癌症转移分子机制能够进一步探明恶性肿瘤的生物学本质，为精准癌症治疗提供理论依据。 近年来以类器官等拟人化模型为代表的功能性检测技术为临床研究和药物开发带来新的选择。2021年科技部下发的《关于对“十四五”国家重点研发计划6个重点专项2021年度项目申报指南征求意见的通知》中，把“基于类器官的恶性肿瘤疾病模型”列为“十四五”国家重点研发计划中首批启动重点专项任务。2021年国家药监局药审中心发布的《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》中提到，当缺少相关动物模型时，可以采用类器官开展药品有效性和安全性的评估。2022年美国众议院通过法案《2022年食品和药品修正案》，首次将包括类器官在内的微生理系统作为独立的药物非临床试验评估体系纳入法案，与动物模型等视为同等重要的研究手段。 【成果介绍】 本项目组在肿瘤类器官技术的基础上首创癌症转移类器官培养系统，可根据客户提供的不同器官的CT扫描图像，利用3D打印技术制备个性化的支架，模拟相应癌组织的内部三维结构。独创的细胞外基质替代物，可发挥有效的促细胞黏附和分泌蛋白的作用，通过取代昂贵的进口胶原材料大幅降低生产和存储成本。本项目组已开发出第一代基础款骨转移和肺转移类器官培养系统，并完成高通量制备（图1），在骨肉瘤类器官和乳腺癌肺转移类器官的构建上取得成功，在特异性生物标志物的检测上与临床样品的相似度可高达80%以上。使用本产品可在体外完整重现癌细胞在转移中的形变、增殖、运动等全过程，有望逐步取代用于机制研究和药物筛选的动物模型。 核心技术包括： ① 原位癌和转移癌微环境的模拟 根据常见肿瘤转移灶的特点，本项目组使用生物材料模拟对应的组织结构和功能，再进一步进行转移癌肿瘤类器官的构建。目前已经成功构建骨肉瘤原位癌类器官、乳腺癌骨转移类器官和乳腺癌肺转移类器官。 ② 复杂肿瘤类器官的构建 在新鲜肿瘤细胞经体外3D培养的基础上，通过生物医学工程手段构建包含多种细胞和组分的微生理系统，实现对肿瘤实体、免疫微环境和血管化的多角度模拟。 ③ 高通量药物筛选与评价平台 利用本项目搭建的药物评价平台，模拟真实的药物测试环境，可以进行不同类型肿瘤药物的敏感性检测。本项目组开发的第一代基础款的肿瘤骨转移和肺转移类器官培养系统，初步实现了复杂肿瘤类器官的批量化构建。在特异性生物标志物的检测上与临床样品的相似度可高达80%以上，使用本产品可在体外完整重现癌细胞转移的全过程。 【竞争优势】 本项目组开发的肿瘤类器官，旨在实现癌症转移微环境的体外有效模拟，为抗肿瘤药物的个性化筛选提供廉价有效的新方法。凭借“用户友好、价格亲民、存储方便”三大优势（图2），更便于在科研院所、医院、制药企业推广普及。 【资质荣誉】 湖北省博士后创新创业大赛优胜奖（2023）； 第九届“求是杯”大学生课外学术科技作品竞赛三等奖（2023）； 第四届医学3D打印技术与临床应用全国创新大赛一等奖（2022）； 华中科技大学第十二届“求是杯”大学生创业计划竞赛优秀奖（2022）。 【发展规划】 ① 初期 定点选择高校、研究所、医院和制药企业，向从事癌症研究和药物筛选评价的一线研发人员提供免费的试用产品，旨在将“取代动物实验”的新型类器官产品的理念进行有效渗透，同时收集研究人员使用产品后的反馈意见。 ② 发展期 经过初期的产品使用和意见反馈，对产品进行优化调整，形成行业咨询报告；积极推动“基于肿瘤转移类器官的精准用药评价平台”的商标专利和相关生产工艺的知识产权获取的进程；启动融资和生产扩大化。 ③ 壮大期 利用该产品“价格低”、“货期短”、“使用方便”等优势，形成能够与进口Matrigel、Transwell等产品对峙的半壁江山；进行多轮融资，为上市做准备。 ④ 成熟期 一方面将“骨转移和肺转移类器官药物评价平台”发展成国内从事癌症转移研究必备的明星产品，另一方面根据用户需求打造个性化定制方案，实现“基础研究+临床试验+市场推广+用户反馈”全流程服务；完成公司上市。 【专家介绍】 刘熙秋副教授，华中科技大学同济医学院药学院副教授，研究方向为体外疾病模型的构建。华中科技大学海外引进人才、湖北省回国科技人员创业促进会成员、欧洲癌症研究协会大使、中国生物医学工程学会高级会员、广东省精准医学应用学会类器官和器官芯片分会委员。2007年和2012年于中国科学技术大学取得生命科学学士和生物材料博士学位，2012-2016年任法国国家科学院研究员。以第一作者或通讯作者发表高水平SCI论文20余篇，其中包括Advanced Materials, Biomaterials,  Journal of Controlled Release等国际一流期刊，出版英文专著1部。近5年主持国家自然科学基金2项、湖北省自然科学基金2项、华中科技大学校级基金2项，授权专利2项。担任英文期刊《Materials Today Bio》和《Acta Materia Medica》编委、广东省科技咨询专家库候选专家、中国深圳创新创业大赛评委等职务。曾获中国科学院院长奖、2021湖北省科学技术进步一等奖、第三届“花果山英才”创新创业大赛二等奖等荣誉。

基于人工智能的新方法、新技术，项目核心产品为面向多脏器多功能恶性肿瘤介入机器人系统和与之配套的放射治疗计划系统。 一、项目进展 已注册公司运营 二、企业信息 企业名称 南京恒乐医疗机器人有限公司 企业法人 陆建 注册时间 2020.6.1 注册所在省市 江苏省南京市 组织机构代码 91320102MA21LKJQ4K 经营范围 许可项目：第三类底料器械经营；货物进出口；进出口代理；技术进出口（依法须经批准的项目，经相关部门批准后方可开展经营活动，具体经营项目以审批结果为准）一般项目：智能机器人的研发；服务消费机器人销售；第二类医疗器械销售；第一类医疗器械销售；软件开发；技术服务、技术开发、技术咨询、技术交流、技术推广；人工智能理论与算法软件开发；智能机器人销售（除依法须经批准的项目外，凭营业执照依法自主开展经营活动） 企业地址 江苏省南京市玄武区长江后街6号 获投资情况 获2000万天使轮融资；A轮融资进行中 三、负责人及成员 姓名 学院/所学专业 入学/毕业时间 徐易 医学院/临床医学 2016.09/2021.06 蒋扬 上海交通大学/临床医学 2021.09/2026. 06 鲍珂盈 经济管理学院/金融学 2017.09/2021.06 秦小桅 西安交通大学管理学院/会计学（MPAcc） 2017.09/2021.06 林晓锋 东京大学/Bioengineering 2021.10/2024.9 苏俊杰 机械工程学院/机械制造及自动化 2019.09/2022.06 陈嵘 医学院/临床医学5+3一体化 2018.09/2023.06 江玲 北京航空航天大学/模式识别与智能系统 2019.9/2022.1 张弘毅 医学院/影像医学与核医学 2018.09/2021.06 四、指导教师 姓名 学院/所学专业 职务/职称 研究方向 陆建 医学院/介入放射学 无/主治医师 血管介入 王澄 深圳先进技术研究院/计算机系统架构 无/高级工程师 计算机系统架构 滕皋军 附属中大医院/影像医学与核医学 院长/教授 介入放射学 谢波 医学院/影像医学与核医学 副院长/副研究员 影像医学与核医学 五、项目简介 我们的项目是“2018年国家重大科研仪器研制项目”及“2019国家重点研发计划项目——变革性技术关键科学问题”的产业化孵化。基于人工智能的新方法、新技术，项目核心产品为面向多脏器多功能恶性肿瘤介入机器人系统和与之配套的放射治疗计划系统。该产品有望克服本领域国外同类手术机器人影像导航模式单一、应用场景局限、机器人系统智能化不足、缺乏手术风险防范机制等局限。本项目从放射剂量的监控与优化、自动化封装和植入机器人等方面入手，为难以手术的腔道恶性肿瘤、实体恶性肿瘤等提供高效治疗的新途径、新疗法。产品能够极大程度减少患者和医生术中辐射量，减少治疗相关并发症。同时，公司产品将全面实现手术医生无辐射、放射剂量精确计算、精准穿刺，成为介入内放疗技术的新一代领航产品。 产品目前已经完成了技术定型和临床前实验，正在提交型检，有望在2025年上市。近年来，在中国科学院滕皋军院士的带领下，项目团队成员开拓创新。不断进行产品的性能完善以契合临床诊治需求，同时也开拓了消融、活检、血管手术机器人的研发布局。近年来，我们的项目已经斩获了2020第六届中国国际“互联网+”大学生创新创业大赛全国金奖等荣誉，受到中央政治局委员、国务院副总理孙春兰等高度评价。

基于血浆ctDNA靶向深度测序的HER2基因拷贝数变异（SCNA）检测结果与FISH检测结果高度一致，且HER2 SCNA动态监测相比CEA能更好地预测肿瘤退缩或进展，表明基于靶向深度测序的液体活检能够预测曲妥珠单抗的治疗疗效。进一步的研究还发现大多数对曲妥珠单抗原发耐药的患者在疾病进展后展现出更高的HER2 SCNA，而获得性耐药患者HER2 SCNA相对基线明显下降。PIK3CA基因突变在曲妥珠单抗原发耐药患者中显著富集，在部分曲妥珠单抗耐药患者的基线和进展后的血浆ctDNA中可检测到ERBB2/4基因突变。基线血浆中PIK3CA/R1/C3和ERBB2/4基因的突变与更差的PFS显著相关。此外，本研究通过体外和体内的细胞与动物实验研究证实了NF1基因突变可导致曲妥珠单抗耐药，且HER2和MEK/ERK双重阻断可克服NF1突变导致的曲妥珠单抗耐药。       本研究的一系列研究成果表明持续的ctDNA检测可动态监测曲妥珠单抗耐药的发生，揭示潜在的耐药机制，并为下一步治疗方案的调整提供有用的线索。

本项目属于医学应用基础研究领域。以儿童最常见的急性淋巴细胞白血病（acute lymphooblastic leukemia，ALL）和淋巴瘤为研究对象，从临床现象发现，到分子机制研究，全面深入地探讨了糖皮质激素（glucocorticoid, GC）耐药的机制和逆转。GC耐药直接影响了淋巴造血系统肿瘤患者的预后。 该项目在国内率先提出NPM-ALK融合激酶能激活mTOR信号通路（中华血液杂志, 2008）；在国内外率先提出ALK激酶能够通过激活下游的mTOR激酶介导的信号通路诱导淋巴细胞对GC产生耐药性（Leukemia,2008）；在国内首先提出mTOR信号通路的活化是儿童ALL对GC 耐药的主要原因之一，临床上使用mTOR激酶抑制剂能够逆转GC耐药，提示mTOR激酶抑制剂能够成为有效的治疗晚期难治性淋巴系统肿瘤的药物，这对于进一步提高淋巴造血肿瘤的疗效具有极为重要的理论意义和临床应用前景。 本项目在2006年到2011年期间已在国内外学术刊物发表论文9篇，经科技查新，9篇论文总引用频次42次。其中英文论文4篇SCI收录3篇，SCI引用频次36次，其中1篇被引22次，1篇被引14次，中文论文5篇共被引6次。研究结果多次参与国际及全国性学术会议交流，并获得国家自然科学基金面上项目资助1项，四川省应用基础项目资助1项。本项目的研究促进了学科的建设和人才培养，已培养博士、硕士研究生共10余名。

近年来，滥用抗生素产生的耐药性问题日益严重，对人类疾病造成了巨大的威胁。寻找新的可替代抗生素的新药迫在眉睫。抗菌肽（Antimicrobial peptides），是生物体经诱导产生的一类具有抗菌活性的小分子多肽，来源广泛，其分子量小，大约在 3~6 kD 之间，有耐热、 耐酸性强，水溶性好，快速的杀菌能力等特点（Hancock REW，Scott MG. Proc Natl AcadSci USA，2000，97（16）：8856~ 8861）。抗菌肽的抗菌机制不同于普通抗生素，抗菌机制一般包括①

EGFR（表皮生长因子受体）是一种重要的肿瘤靶点，与多种恶性肿瘤的发生和发展有关。西妥昔单抗作为靶向EGFR的单克隆抗体药物在转移性结直肠癌的治疗中具有重要地位，其安全性和有效性已在临床上得到广泛验证，已从三线治疗药物跃居至一线治疗药物。 然而，在用药过程中EGFR胞外区耐药点突变的产生大大限制了西妥昔单抗的疗效，其中一些高频点突变如S492R、G465R可使西妥昔单抗完全失去结合EGFR的能力，患者用药后获益大打折扣。当前临床上仍缺乏有效的抗体新药应对EGFR胞外区点突变介导的西妥昔单抗耐药问题。 因此，探索高效率的抗体药物开发策略用于开发能够有效逆转EGFR胞外区点突变耐药的抗体新药，并应对临床上越发频现的因靶标受体发生点突变而导致的耐药是迫切需要解决的临床问题。 研究团队针对行业痛点开发了计算机辅助设计的抗体快速定向进化技术，发现西妥昔单抗可变区上的一个或两个点突变即可逆转多种EGFR的获得性点突变耐药，西妥昔单抗突变体可完全恢复对耐药点突变受体的结合能力，同时保留原有抗体的其他生物学功能（如CDC、ADCC），从而以最小改动最大限度保留了抗体突变体的成药性。该技术为临床上获得性点突变耐药提供了高效率解决方案，可极大加快抗体新药研发进程。