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靶向性治疗肝癌的铂类抗癌药物的设计及工艺开发
据2020年全球癌症数据报告统计,2020年中国癌症新发病例前十的癌症分别是:肺癌 82万,结直肠癌 56 万,胃癌 48万,乳腺癌 42万,肝癌 41万,食管癌 32万,甲状腺癌22万,胰腺癌 12万,前列腺癌12万,宫颈癌11万,这十种癌症占新发癌症数的78%;2020 年中国癌症死亡人数前十的癌症分别是:肺癌 71万,肝癌 39万,胃癌 37万,食管癌 30万,结直肠癌 29万,胰腺癌 12万,乳腺癌 12万,神经系统癌症 7万,白血病 6万,宫颈癌 6万,这十种癌症占癌症死亡总数的83%。 2020年中国癌症死亡例数前十的癌症类型 肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是常见恶性肿瘤之一,2020年在我国其发病率位居第五位,死亡率高居第二位。由于其早期症状不易被发现且发展迅速等特点,使得大多数患者在被确诊时就己经丧失了手术治疗的机会。因此,化疗成为患者治疗选择的重要手段。铂(II)类抗癌药物如顺铂、卡铂和奥沙利铂对肝癌疗效确切,在临床上常与其他抗癌药物联合治疗肝癌,但其仍然存在靶向性差、严重的毒副作用和耐药性等缺点。因此,探索具有肝靶向性强、疗效高和毒性低的铂类抗癌药物已成为新一代铂类抗肝癌药物研究中拟解决的关键科学问题。 研究表明,在肝细胞表面镶嵌着丰富的甘草次酸(Glycyrrhetinic acid,GA)特异性结合位点,且该位点与GA具有高度饱和性和亲和性。经后期研究发现GA受体是蛋白激酶Ca,其在肝癌细胞中的表达远高于其他细胞,且GA自身还具有抗肝炎和保肝的功效。研究表明,GA对肝癌细胞增殖具有一定的抑制作用,可以通过多种作用机制杀伤肝癌细胞, 例如周期停滞、自噬和诱导肝癌细胞凋亡等;另外,GA还可以通过增强肝脏抗氧化能力和抑制炎症反应,起到保肝护肝的作用。因此,本项目基于铂(IV)配合物独有的化学与生物性质且可以充当前药和GA具有特异性结合GA受体的特点,我们设想将GA受体特异性结合的药物分子GA与铂(IV)配合物相结合构建的双药给药体系,一方面可以将铂类抗癌药物递送到肿瘤部位,以增加药物在靶细胞、靶组织或靶器官之中的浓度,进而起到靶向性治疗和降低毒性的目的,为开发靶向肝癌细胞的铂类抗癌药物提供一种新的思路和方法。 本项目实施的技术路线图 本项目立足生物医药领域铂类抗肿瘤药物的筛选及工艺开发,应用于肝癌患者的治疗,其原料易得,工艺绿色,成本低,科技含量高、应用前景大。相关研究已获国家自然科学基金-青年科学基金(22007036)、中国博士后科学基金-面上项目(2020M673553XB)和淮安市2020“淮上英才”驻淮高校优秀博士等项目资助。近年来,在铂类抗癌药物及小分子抗癌药物领域,以第一作者、共同第一作者及通讯作者在Cancer Letters、Journal of Medicinal Chemistry、European Journal of Medicinal Chemistry 、Bioconjugate Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、Journal of Materials Chemistry B、Bioorganic Chemistry等国际知名药物期刊发表SCI论文20余篇。这些研究成果为本产品的开发和宣传推广奠定了坚实的基础。 本项目围绕GA受体介导肝靶向,构建系列靶向肝癌细胞的铂(IV)类抗肿瘤配合物,使其可以形成具有主动靶向和多靶点作用的多功能铂(IV)配合物前药分子,并希望从中筛选出具有抗癌活性高、靶向性强和毒性低的新型铂(IV)抗肿瘤配合物。目前相关产品还处在实验室研发阶段,根据拟设计的项目合成路线,已合成出了最终目标化合物。体外抗癌活性结果表明,目标化合物对肝癌细胞系如HepG2、SMMC-7721、 Bel-7402 和 Bel-7404具有良好的抗癌活性且优于阳性药物顺铂,且对正常的肝细胞HL-7702和LO2毒性较低。另外,相关的抗肿瘤作用机制和工艺路线的优化研究正在进行中。基于目前的研究结果来看,本课题的开发及应用具有重要的学术意义和应用前景。 本项目依托单位为淮阴工学院及其下属的江苏省特色资源开发与药用研究重点实验室。相关成果为本团队独立研发,知识产权清晰。项目可以技术转让、技术入股、合作开发及技术服务等多种方式转化。
淮阴工学院 2021-05-11
基于聚乙烯亚胺的靶向非病毒纳米基因载体的设计与构建
基因治疗现已成为攻克肿瘤最具希望,也是研究最为活跃的领域。基因导入系统是基因治疗的核心技术。现阶段面临的最大难题在于尚未找到理想的基因载体,治疗基因的导入仍然是肿瘤基因治疗的瓶颈。非病毒载体近年来发展迅速,其中聚乙烯亚胺(polyethylenimine PEI)是近年来研究最为广泛的阳离子多聚物非病毒基因载体。 本项目针对聚乙烯亚胺(PEI)转基因载体使用中存在的转染效率与细胞毒性相矛盾及靶向性差等问题,采用生物可降解技术、金属离子配位技术等连接低分子量聚乙烯亚胺(LMW PEI),得到多分枝状或网状结构的高分子量PEI衍生物,进而选择肿瘤主动靶向多肽RGD、tLype-1等,与细胞穿膜肽TAT(49-57)、核定位信号肽NLS连接,合成具有多功能的数种功能肽RGDC-TAT、RGDC-TAT-NLS、tLype-1-NLS等,利用交联技术将多功能与PEI衍生物偶联,从而构建新型非病毒基因载体系统,旨在保证较高转染效率情况下,降低PEI细胞毒性,增加其对肿瘤的靶向性,克服当前非病毒基因载体的瓶颈问题,为基因治疗探索一条有效途径。 本项目受国家自然科学基金、上海市科委国际学术合作项目及上海市教委科研创新项目资助,发表学术论文数十篇,申请发明专利10项,其中授权7项。
上海海洋大学 2021-05-11
叶酸类化合物介导的主动靶向载体的制备方法
叶酸类化合物受体在一部分人体肿瘤细胞表面过分表达,而正常组织很少表达。它 们具有作为抗癌治疗靶点的潜力,同时实验显示它们也能够为肿瘤显像提供靶点。叶酸 类化合物具有低费用、高度生物和化学稳定性、生理相容性、受体高度亲合性等优点, 作为肿瘤诊断合治疗药物的载体具有很大的开发前景。 本发明的目的在于提出一种叶酸类化合物介导的主动靶向载体的制备方法。本发明 采用对甲磺酸酯法活化聚乙二醇,最终转化端羟基为端氨基,形成双端氨基乙二醇后, 与活化了的聚乳酸类共聚物反应,再利用端氨基与叶酸类化合物连接,完成叶酸类化合 物与聚乳酸类共聚物的复合物的合成。其中:聚乙二醇的分子量为 3000-10000。 功能特点: 1、由于聚乳酸类共聚物具有良好的生物相容性与降解性,对人体无毒无害。 2、利用肿瘤特有的高通透性与高截留性,造成胶束在肿瘤部位积聚并释药,达到治疗 肿瘤的目的 3、叶酸类化合物具有在肿瘤组织选择性浓集的特性,具有靶向给药载体的潜能。 4、制备简单,可规模生产,可以制成其它含有抗肿瘤药物的缓释制剂。
同济大学 2021-04-13
发现用于胃癌诊疗的Fe(III)激活、溶酶体靶向铱(III)前药
一例基于铱(III)配合物的胃癌诊疗试剂(FerriIridium)。FerriIridium可被肿瘤细胞溶酶体的不稳定铁池(LIP)特异性激活,生成兼具抗肿瘤活性与磷光发光的次级产物。据了解,这是首例Fe(III)激活的溶酶体靶向铱(III)前药用于胃癌诊疗。       肿瘤微环境与肿瘤生长、免疫逃逸、耐药性获得、肿瘤炎症等息息相关,针对肿瘤微环境的识别探针或抗肿瘤前药的研究,特别是二者合一的诊疗一体化试剂,在肿瘤诊断、精准治疗等领域具有广阔的应用前景。       铁通常被认为是非致癌元素。近期的研究表明,肿瘤的形成和生长与细胞中铁的过量存在具有正相关性。由于铁与细胞内的氧化循环、自由基生成有着密切的联系,铁稳态失调在癌症等多种疾病中被发现。但是针对肿瘤细胞不稳定铁池(LIP)的抗肿瘤诊疗一体化试剂目前尚鲜见报道。 FerriIridium对肿瘤细胞和正常细胞具有高选择性。低毒的FerriIridium通过胞吞途径被胃癌细胞摄取后,儿茶酚基团与溶酶体中的三价铁离子螯合并被其氧化产生中间体。在溶酶体的酸性条件下,中间产物进一步水解生成对苯醌类化合物和具有线粒体靶向性的配合物Ir-NH2。对苯醌类化合物和Ir-NH2通过干扰细胞呼吸链、产生活性氧物质实现协同抗肿瘤效果。连续两周的给药后,FerriIridium在裸鼠肿瘤模型中表现出了非常良好的抗肿瘤活性。此外,利用Ir-NH2的强磷光发射,在细胞层次和裸鼠肿瘤模型中均实现了对于胃癌细胞的识别。
中山大学 2021-04-13
一种靶向IRAK4蛋白降解的化合物及其应用
1.痛点问题 自身免疫系统疾病是困扰人类的一大类疾病,医学界对其中很多种疾病的具体发病原因还所知甚少。目前的治疗手段和方法也极其有限,几乎没有任何真正的靶向药物和能够根治的疗法,其治疗难度和患者痛苦程度都不亚于癌症。 IRAK4是固有免疫系统上IL-1家族和TLR家族这两大信号通路交汇的最重要的节点。IRAK4和MyD88通过形成复合物来开启下游各种与免疫反应或细胞生长相关的基因表达。IRAK4与其他激酶不同,它既是下游信号分子的激酶,又同时起到形成复合物所必需的支架蛋白的作用。虽然,现有技术已有众多IRAK4小分子激酶抑制剂,但它们仅可以抑制激酶本身的活性,显示出中等的效力,无法破坏复合物的形成来彻底阻断炎症反应信号的产生。而PROTAC技术可通过降解靶蛋白同时阻断IRAK4激酶活性和破坏靶蛋白支架功能,相对于常规的激酶抑制剂产生更好的抑制炎症反应效果。 2.解决方案 本项成果涉及一类可以降解IRAK4蛋白的小分子降解剂,可以同时消除IRAK4蛋白的激酶功能和支架蛋白功能。相较于小分子抑制剂,该类小分子降解剂有更强的抑制炎症反应的效果。有望用于开发新型、高效、新机制的抗炎小分子药物,同时拓展该类分子在癌症治疗中的作用。 PROTAC是一种具有双功能的杂合小分子,通过合适的连接链将靶蛋白配体与E3泛素连接酶配体连接,促使目的蛋白(POI)与E3连接酶形成三元复合物,从而使靶蛋白接近泛素化系统,实现靶蛋白的泛素化,随后被蛋白酶体的26S亚基识别,最终导致靶蛋白降解。 合作需求 项目合作开发、落地空间、研发团队或第三方资金投入。
清华大学 2022-06-07
一种高嗜性膀胱癌靶向性肿瘤杀伤腺病毒
在我国,膀胱癌在泌尿系统肿瘤中占第一位,在经济、社会发展 中造成了严重的损失,危害十分严重。传统的放、化疗存在抗肿瘤能 力低、杀伤指数过小、副作用大等缺点。治疗效果远远不能令人满意。 因此,探索新的治疗理念、策略和途径,提高膀胱肿瘤的治疗效果, 显得十分迫切。 腺病毒是理想的肿瘤基因治疗和生物治疗载体。腺病毒载体由于 具有易于制备高滴度病毒、可感染分裂期和非分裂期细胞以及不整合 到宿主基因组等优点而成为
兰州大学 2021-04-14
现代羽毛球专项竞赛体系与训练参赛机制
《现代羽毛球专项竞赛体系与训练参赛机制》从现代竞技体育的发展特点、世界运动竞赛体系及其演变、羽毛球专项竞赛发展特征,以及世界优秀运动员的参赛特征入手,比较全面的梳理了世界范围运动竞赛的整体发展状况与趋势,分析羽毛球专项竞赛的体系特征与发展特点,为更好的理清并把握世界运动竞赛发展特征,系统规划我国运动竞赛改革,有序推进竞赛、训练工作的科学发展提供参考依据。 该成果基于对世界运动竞赛体系的系统分析,结合羽毛球项目的奥运备战需求,与国家羽毛球队紧密合作,从世界羽毛球项目的竞赛体系特征、高层级比赛的年度安排、积分规则与排名情况、世界优秀运动员年度参赛数量与积分排名变化、年度训练时间与参赛时间安排、年度参赛的结构特征与训练的阶段性特点等几个方面进行系统梳理与数据分析,丰富了现代运动竞赛理论,更为国家羽毛球队科学规划奥运备战训练与参赛过程、提高训练参赛效益、如期完成奥运会备战与参赛任务并夺取金牌,提供了重要的技术支持,取得预期的科技效益,获得国家队以及相关管理部门的积极肯定。
北京体育大学 2021-02-01
基于传热传质过程的吸附式制冷循环分析体系
吸附床由6个吸附单元组成,吸附单元为壳管式换热器,吸附工质对是活性炭-氨.利用多孔介质中流体流动的概念,建立一个吸附单元的数学模型,模拟结果与实验结果显示出很好的一致性.同时得出了吸附床内某种平均温度和平均压力的分布规律.
上海交通大学 2021-05-04
胃癌综合防治体系关键技术的创建及其应用
首创胃癌防控可行性策略降低胃癌发病风险,确立进展期胃癌手术及围术期治疗规范显著提高生存时间,创建胃癌样本资源库支撑重大科研揭示胃癌演进的关键靶点。通过项目实施与推广,显著提高了我国胃癌整体防治水平。
北京大学 2021-02-22
多阵列忆阻器存算一体系统
随着人工智能、大数据、物联网、区块链等新一代信息技术兴起,数据量呈现爆炸式增长,传统计算系统的算力难以满足海量数据的计算需求。与此同时,摩尔定律逐渐放缓,单纯依靠提高集成度、缩小晶体管尺寸来提升芯片及系统性能的路径正面临技术极限,通过引入忆阻器新器件、模拟计算新范式、存算一体新架构,将拓展出全新的高性能人工智能芯片与系统,实现计算能力的飞跃。 目前被广泛使用的经典冯·诺依曼计算架构下数据存储与处理是分离的,存储器与处理器之间通过数据总线进行数据传输,在面向大数据分析等应用场景中,这种计算架构已成为高性能低功耗计算系统的主要瓶颈之一:数据总线的有限带宽严重制约了处理器的性能与效率,且存储器与处理器之间存在严重性能不匹配问题。忆阻器存算一体系统把传统以计算为中心的架构转变为以数据为中心的架构,其直接利用阻变器件进行数据存储与处理,通过将器件组织成为交叉阵列形式,实现存算一体的矩阵向量乘计算。忆阻器存算一体系统可以避免数据在存储和计算中反复搬移带来的时间和能量开销,消除了传统计算系统中的“存储墙”与“功耗墙”问题,可以高效、并行的完成基础的矩阵向量乘计算,未来极有潜力成为支撑人工智能等新兴应用的核心技术。 清华大学吴华强教授团队实现了材料与器件、电路设计、架构和算法的软硬件协同等多方面原始创新,解决了系统精度损失等被广泛关注的难题: 材料与器件创新。科研团队选择了电学特性稳定的二氧化铪作为忆阻层核心材料,提出了通过插入少量氧化铝层来固定离子分布、抑制晶粒间界形成的新理论,提出了引入热增强层的新原理器件结构,成功抑制了忆阻器非理想特性的产生。 电路设计创新。开发了一套忆阻器与晶体管的混合电路设计方法,提出“差分电阻”设计思想,采取源线电流镜限流设计,抑制了忆阻器电路中可能产生的各种计算误差。 算法创新。提出了混合训练算法,仅用小数据量训练神经网络并只更新最后一层网络的权重,即可将存算一体硬件系统的计算精度达到与软件理论值相同的水平。 “技术链”创新。从“单点技术突破”拓展到“技术链突破”,开发了针对忆阻器存算一体芯片的电子设计自动化(EDA)工具,打通了从电路模块设计到系统综合再到芯片验证的设计全流程。 上述理论和方法发表于《自然》《自然·纳米技术》《自然·通讯》等国际顶级期刊,以及被誉为“集成电路奥林匹克”的“国际固态电路大会”等顶级学术会议。研究成果被“国际半导体技术路线图”和30多部综述文章长篇幅引用。团队已在该研究方向申请国内外专利72项,其中30项已获得授权,知识产权完全自主可控。 团队已研制出全球首款忆阻器存算一体芯片和系统,集成了8个忆阻器阵列和完整的外围控制电路,以更小的功耗和更低的硬件成本大幅提升了计算设备的算力。全系统的计算能效比当前主流的人工智能计算平台——图形处理器(GPU)高两个数量级。团队还设计了一款基于130nm工艺研制的完整忆阻器存算一体芯片,在MNIST数据集上计算速度已超过市面上28nm工艺的四核CPU产品近20倍,能效有近千倍的优势。
清华大学 2021-02-01
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