恶性肿瘤是严重危害人类健康的一类疾病，尽管自1942年耶鲁大学的Gilman等首次证明盐酸氮芥对小鼠Gardner淋巴瘤有治疗作用以来，肿瘤的药物治疗取得了长足的进展，并成为当前临床治疗不可或缺的主要措施。但高毒副作用、耐药等问题仍然是临床肿瘤药物治疗遇到的主要障碍。新的作用靶点和作用机制的创新抗肿瘤药物的研发是改变肿瘤治疗现状的重要途径，也是新世纪抗肿瘤药物研究的主导方向。 根据前期合成构效关系的研究基础上，对靶点Pim蛋白激酶进行合理药物设计。结合Pim-1蛋白晶体结构的对接研究，构建新的类似化合库。通过对候选化合物库进行虚拟筛选和系统地体外酶水平和细胞水平实验，进一步研究构效关系，提炼3D药效团。对筛选出的1-2个成药性高的化合物进行激酶选择性研究和体内抗肿瘤药效学实验，为一类基于新靶点药物研发提供重要依据。 通过研究建立一套快速、有效针对Pim激酶的药效团模拟，虚拟筛选的组合化学方法学。通过系统研究候选化合物结构、分子量大小、成药性和功能基等因素与细胞、酶抑制能力以及毒性大小等的关系，筛选出一批低毒、低成本、高效的pim激酶抑制剂，用于肿瘤模型的综合考察。为进一步开发具有自主知识产权的针对抗肿瘤药物，奠定良好的应用基础。在已建立小鼠肿瘤模型上，综合考察Pim激酶抑制剂在体内对肿瘤的治疗效果。为Pim激酶在动物体内的新功能探讨提供更多的理论依据和实验基础。 通过本项目的实施，将获合成50个以上TZD类似物，经过体外和体内筛选，争取获得 1-2个结构新颖、具有高活性，毒副作用较低的抗肿瘤药物的候选化合物。通过探讨噻唑二酮类化合物结构与激酶选择性的关系，以及通过肿瘤动物模型的研究，进一步丰富Pim激酶的新功能及通过新的信号通路调控肿瘤细胞生长抑制凋亡的研究内容。

利用高通量二代测序技术，只需患者抽一管血，就可以一次性检测出与49个肿瘤相关基因的突变情况（如下图）。所有患者的肿瘤组织均存在EGFR基因突变，并且接受了EGFR靶向治疗。 二代测序结果发现超过一半的患者存在EGFR基因以外的基因改变（共存突变）。存在共存突变的患者，有效率只有44%，平均肿瘤控制时间6.2个月，平均生存期22.7个月；而不存在共存突变的患者，有效率达到77%，平均肿瘤控制时间18.77个月。  这个研究体现了肺癌精准医疗的精髓。它的结果提示我们，EGFR基因突变并非想象中那么“单纯美好”。超过一半的EGFR突变患者合并有抑癌基因及癌基因改变，并且与EGFR靶向药更差的疗效相关。对于这部分病人，目前还没有更好的治疗方法，未来需要探索联合或者续贯治疗，来逆转这些患者的不良疗效。这个研究也告诉我们，对肺癌患者的基因检测，不能仅仅满足于个别基因，应该更全面地确定肿瘤的基因改变，才能更好地指导靶向治疗。

已有样品/n甲状腺肿瘤发病率居高不下，临床上尚缺乏相关分子标记物对患者 进行危险分层，无法准确区分有颈部淋巴结转移的高危患者，导致高危 患者治疗效果不理想，复发率高。反之，部分低危患者由于不可控的因 素接受了颈部淋巴结清扫，遭受了不必要的并发症和经济损失。阐明新 lncRNA 在甲状腺癌高危转移中的作用机制，评估其用于预测患者肿瘤复 发转移风险的可行性，可以为筛选甲状腺癌高危复发转移患者，定制个 体化治疗提供新思路。该项目还在研发阶段，基于我们的前期基础还需 进一步扩大临床样本量进行验证，在动物实验

 药物制剂2. 体外抗炎作用与阴性对照组相比，脂质体滴眼剂对巨噬细胞分泌炎性细胞因子NO和TNF- a的抑制作用更明显(p<0.01)。与阳性对照组相比，阳性对照组(地塞米松溶液，250μg/mL)与脂质体(18250μg/mL)的体外抗炎作用无显著差异(p﹥0.05)。说明脂质体滴眼液具有良好的体外抗炎作用。结果如表和图所示。Table. Effect on NO and TNF-α secretion in RAW264.7 cells. (mean ±SD, n=6)Fig. 8. (A) Effect on TNF-α secretion of RAW264.7 cells, (B) Effect on the secretion of inflammatory mediator NO in RAW264.7 cells.3. 体内抗炎效果体内抗炎效果结果见下图。知识产权类型:发明专利知识产权编号:CN2019106249078技术先进程度:达到国际领先水平成果获得方式:独立研究获得政府支持情况:无

1. 药物制剂 2. 体外抗炎作用 与阴性对照组相比，脂质体滴眼剂对巨噬细胞分泌炎性细胞因子NO和TNF- a的抑制作用更明显(p<0.01)。与阳性对照组相比，阳性对照组(地塞米松溶液，250μg/mL)与脂质体(18250μg/mL)的体外抗炎作用无显著差异(p﹥0.05)。说明脂质体滴眼液具有良好的体外抗炎作用。结果如表和图所示。 Table. Effect  on NO and TNF-α secretion in RAW264.7 cells. (mean ±SD, n=6) Group NO concentrations（μmol/L） TNF-α concentrations（μmol/L） Blank control 4.62±0.26 78.6±3.69 LPS 19.45±0.74 7737.3±251.75 Liposomes（μg/ml） 3 9.31±0.55 5527.6±225.83 10 7.96±0.29* 3529.2±189.17* 18 5.73±0.22** 2549.3±134.17** 24 5.46±0.34** 1563.4±83.33** 30 4.20±0.23** 556.9±28.67** Negative control 10.12±0.62 5387.79±226.45 Positive control 5.81±0.24** 2413.9±148.5** Note: * means the difference is significant compared with the LPS group (P < 0.05), ** means the difference is very significant (P < 0.01). Fig. 8. (A) Effect on TNF-α secretion of RAW264.7 cells, (B) Effect on the secretion of inflammatory mediator NO in RAW264.7 cells. 3. 体内抗炎效果 体内抗炎效果结果见下图。

本成果涉及一类以齐墩果酸、熊去氧胆酸等活性天然产物及其衍生物为配体的铂(II)配合物以及制备方法，该类配合物在细胞及体内实验中显示了良好的肝靶向作用，其能显著抑制多类肝癌细胞生长，而对正常细胞仅显示较低毒性，动物试验中，经服用药物2周后，肿瘤被显著抑制，抑瘤率达70[[[%]]]左右，而动物体重无明显变化

磷酸鞘氨醇转运蛋白（Spns2）是磷酸鞘氨醇转运过程中的关键 蛋白，多项研究表明，Spns2 在肿瘤转移过程中发挥着重要作用，是 抗肿瘤转移药物开发的新型靶点，国内外尚未有以该靶点开发的药物上市。具有较大的市场机遇。 本项目组前期研究中筛选出了一系列 Spns2 抑制剂，发现候选药 物 S1P-A1 对肿瘤转移具有很好的抑制作用。体外研究结果显示其对 乳腺癌，结肠癌等肿瘤细胞的转移具有很好的抑制作用，对部分细胞 的 IC50 小于 1µM，体内实验结果显示其对黑色素瘤、乳腺癌、肝癌 的肺转移抑制率可达 90%以上，显著延长模型小鼠的生存期，有望开 发为抗肿瘤转移的 1 类化药新药。 目前该药的成药性评价工作已经基本完成，该药成药性良好。药 学研究工作包括药物的结构确证、质量研究、加速稳定性及长期稳定 性研究工作已经完成；药代动力学研究已经完成，初步获得了药物的 药-时曲线，达峰时间及达峰浓度；药物制剂研究工作基本完成，药物 可以制备成口服片剂、胶囊剂、散剂、注射剂等；药物的安全性评价 预实验已经完成，该药对成年大鼠无明显毒性。该项目后期将进一步 对候选药物 S1P-A1 进行临床前研究，按照 CFDA 的要求，完成正式 的药效学实验及药学研究，药代研究和安全性评价试验，最终申报临 床试验批件。 预期产生的经济效益： 临床肿瘤病人的死亡 90%是由于肿瘤转移引起的，肿瘤的术后转 移亦是临床常见现象。目前抗肿瘤转移药物疗效并不理想，而且毒副 作用较大。抗肿瘤转移药物的市场潜力巨大，该药若能开发成功将可 以填补抗肿瘤转移药物缺乏的市场空白。 合作方式及条件： 希望进行专利转让，或者与投资者共同开发，申报临床试验批件， 并进行临床研究。

1. 痛点问题 Wnt/β-catenin信号通路的持续激活会导致多种癌症的发生发展，例如结肠癌、胃癌、肝癌等。通过特异性降解β-catenin来抑制肿瘤中的Wnt信号被认为是一种最直接有效的抗癌策略。过去以β-catenin为靶点的Wnt信号抑制剂几乎都是小分子，但小分子抑制剂很难对β-catenin进行彻底的抑制，到目前为止没有β-catenin的小分子抑制剂被批准临床使用。因此，开发特异性降解β-catenin的新型药物具有极大的临床应用价值。 2. 解决方案 本项目采用蛋白降解靶向嵌合PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras）技术，将VHL泛素连接酶的配体肽段用化学合成的方法和订书肽xStAx连接起来，得到靶向嵌合体多肽xStAx-VHL。该嵌合体多肽能够持续稳定地降解肠癌细胞内的β-catenin蛋白，从而抑制Wnt/β-catenin信号。在小鼠的小肠类器官系统中，xStAx-VHL能够有效地抑制类器官的存活，xStAx-VHL也能明显的抑制结肠癌细胞在裸鼠皮下的成瘤作用，而且可以显著减少小鼠结肠癌模型中的肿瘤数量。此外，xStAx-VHL可以通过特异性降解β-catenin来影响结肠癌患者来源的肿瘤类器官的生存。本项目首次报道了一种利用PROTAC技术合成的靶向降解β-catenin的嵌合体多肽,不仅可以在细胞内特异性降解β-catenin抑制Wnt/β-catenin信号通路，而且还能在多个肿瘤模型中抑制细胞增殖和肿瘤发生发展。

抗癌药物的靶向选择性、低耐药性是目前抗癌药物深度研发的难点和瓶颈。本成果发明了一种靶向肿瘤标志蛋白的小分子多肽，其不仅呈现对已筛选的肝癌、乳腺癌、前列腺癌等细胞强的抑制和杀伤作用，尤其是对肝癌呈现强的细胞选择性，具有开发为国家注册一类原创新药的前景。相关工作与成果已申报国家发明专利，属于自主知识产权和原创研发。

龋病是在以细菌为主的多种因素影响下，牙体硬组织发生的慢性进行性破坏性感染性疾病。WHO 将列为仅次于心血管病、肿瘤之后的第三大非传染性重点防治疾病。变形链球菌(Streptococcus mutans，SM)是龋病的主要致病菌，为革兰氏阳性菌，厌氧或兼性厌氧，抑制其生长可有效治疗龋 。变形链球菌以生物膜（SM biofilm）的形式存在并致龋。以生物膜形式存在的细菌与以浮游态存在的细菌相比，在代谢特点和生理现象方面存在着众多明显的不同点，如对抗菌剂的敏感性、基因表达和信号传导、耐酸性等。细菌生物膜对