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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
一种激光制导导弹信号接收器防脱落安装结构
成果描述:本实用新型涉及防脱落安装结构技术领域,尤其是一种激光制导导弹信号接收器防脱落安装结构,包括第一安装槽,所述第一安装槽开设在导弹本体上,且所述第一安装槽内放置有信号接收器,所述第一安装槽的左右两侧均开设有第二安装槽,且两个第二安装槽相互靠近的一面均与第一安装槽的顶部相互贯通,两个所述第二安装槽内部相互远离的一侧均设置有弹簧,位于左侧第二安装槽内的弹簧上连接有第一限位板,且位于右侧的第二安装槽内的弹簧上连接有第二限位板。本实用新型具有结构简单、使用方便等优点,并且也减少了信号接收器外表面遮挡物的遮挡面积,更便于信号接收器的使用。市场前景分析:本实用新型具有结构简单、使用方便等优点,并且也减少了信号接收器外表面遮挡物的遮挡面积,更便于信号接收器的使用。与同类成果相比的优势分析:国内领先
成都大学 2021-04-10
稳中有升,2月经济先行指标继续传递积极信号
我国经济总体继续保持恢复发展态势,景气水平稳中有升。
新华社 2022-03-09
一种城市信号控制交叉口群关键路径识别方法
本发明公开了一种城市信号控制交叉口群关键路径识别方法,包括如下步骤:1)运用对偶图法表达具有转向限制的交叉口群网络,将寻找逻辑连通路径问题转换为在对偶图中寻找出每个顶点正好经过一次的有向Hamilton通路问题;2)采用回溯法完成对通路的寻迹;3)建立由离散性关联指标和阻滞性关联指标组成的路径关联度计算模型;4)对网络内所有逻辑连通路径计算路径关联度值,依据关联度值高低确定关键路径走向。
东南大学 2021-04-14
硅基缝隙耦合式的间接式毫米波信号检测仪器
本发明的硅基缝隙耦合式的间接式毫米波信号检测仪器是由传感器、模数转换、MCS51单片机和液晶显示四大模块组成,传感器由共面波导、缝隙耦合结构、移相器、单刀双掷开关、Wilkinson功分器、Wilkinson功合器以及间接式热电式功率传感器所构成,整个结构基于高阻Si衬底制作,上方的两个缝隙耦合结构实现信号的频率测量,下方的两个缝隙耦合结构实现信号的相位测量;Wilkinson功分器和Wilkinson功合器主要是由共面波导、非对称共面带线和电阻组成;间接式热电式功率传感器由共面波导、两个电阻以及热
东南大学 2021-04-14
硅基缝隙耦合式的直接式毫米波信号检测仪器
本发明的硅基缝隙耦合式的直接式毫米波信号检测仪器是由传感器、模数转换、MCS51单片机和液晶显示三个大模块组成,传感器是由共面波导、缝隙耦合结构、移相器、单刀双掷开关、Wilkinson功分器、Wilkinson功合器以及直接式热电式功率传感器所构成,该结构制作在高阻Si衬底上,上方的两个缝隙耦合结构实现信号的频率测量,下方的两个缝隙耦合结构实现信号的相位测量;Wilkinson功分器和Wilkinson功合器主要是由共面波导、非对称共面带线和隔离电阻组成;直接式热电式功率传感器主要由共面波导、两个
东南大学 2021-04-14
硅基缝隙耦合式的间接式毫米波信号检测器
本发明的硅基缝隙耦合式的间接式毫米波信号检测器是由共面波导、缝隙耦合结构、移相器、单刀双掷开关、Wilkinson功分器、Wilkinson功合器以及间接式热电式功率传感器所构成,整个结构基于高阻Si衬底制作,其上有四个缝隙耦合结构,上方的两个缝隙耦合结构实现信号的频率测量,下方的两个缝隙耦合结构实现信号的相位测量,在前后缝隙之间有一个移相器;Wilkinson功分器和Wilkinson功合器主要是由共面波导、非对称共面带线和电阻组成;间接式热电式功率传感器由共面波导、两个电阻以及热电堆所构成,热电
东南大学 2021-04-14
硅基缝隙耦合式的直接式毫米波信号检测器
本发明的硅基缝隙耦合式的直接式毫米波信号检测器是由共面波导、缝隙耦合结构、移相器、单刀双掷开关、Wilkinson功分器、Wilkinson功合器以及直接式热电式功率传感器所构成,该结构制作在高阻Si衬底上,其上有四个缝隙耦合结构,上方的两个缝隙耦合结构实现信号的频率测量,下方的两个缝隙耦合结构实现信号的相位测量,在前后缝隙之间有个移相器;Wilkinson功分器和Wilkinson功合器主要是由共面波导、非对称共面带线和隔离电阻组成;直接式热电式功率传感器主要由共面波导、两个热电偶和隔直电容所构成
东南大学 2021-04-14
基于同步串行接口信号的绝对值编码器模拟装置
本实用新型公开了一种基于同步串行接口信号的绝对值编码器模拟装置,该装置由设置终端和绝对值编码器模拟板卡构成;绝对值编码器模拟板卡包括控制器、蓝牙模块、电源模块、电源模块指示灯、PROM存储模块、PROM程序存储指示灯、晶振模块、外部时钟信号采集模块和SSI信号输出模块;其中蓝牙模块、电源模块、PROM存储模块、晶振模块、外部时钟信号采集模块、SSI信号输出模块均与控制器相连;设置终端由蓝牙设备搜索模块和信号参数设置模块构成。本实用新型装置成本低,通过模拟绝对编码器输出可靠准确的SSI信号,用于解决SSI信号采集设备故障在实际生产中难以被检测的问题,减少了SSI信号采集装置的检测成本。
浙江大学 2021-04-13
一种多通道全数字超高频雷达信号采集装置
本实用新型提供了一种多通道全数字超高频雷达信号采集装置,包括依次连接的八通道模拟前端、 并串转换器、抽取滤波器、FIR 滤波器、数据缓冲器、USB 控制器和雷达主机;其中八通道模拟前端的 每个通道结构相同,均由依次连接的收发开关、射频放大器、带通滤波器和模数转换器组成。本实用新 型主要用于全数字超高频雷达的信号采集和传输,具备硬件结构简单,工作稳定,信号采样率高,噪声 小等优点。
武汉大学 2021-04-13
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