4月22日，饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）发表题为“降解对比抑制：开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究论文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是胆固醇（ cholesterol）合成途径中的限速酶，并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂（ statin,他汀类化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥®，辉瑞）在临床被用于预防和治疗心血管疾病，并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受，比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用，这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中，研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技术，对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达，从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中，研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础，然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究，发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用（图1）。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来，研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制；通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体（LDLR）表达水平上调的能力相当（图2）。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限，该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外，靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中，该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者，饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

简单介绍： 大小鼠转棒测试仪是大小鼠通用的一种测试动物协调平衡能力的专用设备，能对于**影响动物行动障碍的作用做出客观的评价，对于相关**筛选有着重要的使用价值，它具有上乘的实验性和可靠性。仪器由两部分组成：动物转棒运动箱（8个通道）和操纵控制箱（液晶显示触摸屏操作），仪器采用了通轴穿插式更换大小鼠转轮，踏板式光电系统记录动物跌落数据，可拆卸的不锈钢踏板和硅胶转轮清洗更加方便。仪器设置参数齐全，打印数据项目完整，可与PC机联机，8通道大小鼠通用型转棒测试仪操作方便数据准确，设计合理，得到了试用单位的一致好评。 详情介绍： 1、通轴式更换大小转轮，大小鼠通用8个通道2.大鼠转轮直径 85mm  硅胶材质3、小鼠转轮直径 35mm  硅胶材质4、踏板式光电跌落系统5、液晶显示6、触摸屏操作7、热敏打印测试参数和结果8、可联PC机（导出数据）9、设置项 8项10、启动转速：  1—50转11、加速时间：  0—59分钟12、终止转速：  1—50转13、测试限时：  5—1200分钟14.测试通道数：1—8通道15、触摸提示音：  开启、 关闭16、自动打印：  开启 、关闭17、系统时钟：  年、月、日、分、秒，连续运转10年18、操作项  2项19、浏览记录（手动选组打印）20、除记录21、打印记录项  8项测试时间：          终止转速：转棒运行时间：      加速时间：启动转速：          通道：       落棒时间：          落棒时转速：22、电源：        220V ±15V  50W23、控制箱尺寸：    180*280*125mm24、运动箱尺寸：  725*300*500mm25重量： 主机  2kg   运动箱  26kg    

 研究发现，低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP5）与肾脏纤维化密切相关，在糖尿病肾病和梗阻性肾病模型中，随着疾病的进展LRP5的表达量明显升高，并且主要分布在肾小管。采用LRP5基因敲除鼠进一步发现，下调LRP5确实能减轻肾脏纤维化；通过荧光染色，Co-IP与细胞组分分离等技术，进一步证明了LRP5直接与TGF-β受体结合，改变TGF-β受体在细胞膜上的呈现和内吞，从而影响了TGF-β/Smad2/3信号通路的激活，参与肾脏纤维化的进展。此研究首次在肾纤维化领域内揭示了LRP5的新功能，LRP5作为TGF-b/Smad2/3信号通路的共受体来调节肾纤维化，为肾脏疾病的治疗提供新靶点。

临床肿瘤的诊断和分期依赖于影像学，核医学2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖（18F-FDG）正电子发射计算机断层扫描/计算机体层扫描(Positron Emission Computed Tomography / Computed Tomography, PET/CT)技术在肿瘤的诊断及分期（寻找恶性肿瘤原发灶及同步探测转移灶），探测未知原发肿瘤的原发灶，探测肿瘤复发、鉴别肿瘤残留与治疗后瘢痕或坏死组织，监测治疗，帮助制定放疗计划等方面较传统的影像学方法如：CT、MIR、超声等均已显示出独特的优越性。然而，18F-FDG不具有肿瘤特异性。炎症、感染性疾病如活动性肺结核、隐球菌性肉芽肿、肺脓肿、结节病等也可出现18F-FDG高摄取，导致假阳性结果；同时，许多分化良好的低级别肿瘤，包括大多数前列腺癌、肾细胞癌、肝癌、肺类癌、支气管肺泡细胞癌、消化道和结肠粘液性肿瘤、低度恶性淋巴瘤、高分化腺癌等，葡萄糖代谢水平相对较低，更接近正常组织，18F-FDG摄取低或不摄取，可出现假阴性结果。上述18F-FDG PET/CT肿瘤显像的假阳性和假阴性结果无疑会给临床肿瘤的诊断及鉴别诊断带来巨大的挑战。因此，开发新型非18F-FDG肿瘤靶向显像诊断药物势在必行！ 研究发现，黄连素——一种从小檗科植物家族中提取的苄基四异喹啉类生物碱，通过选择性作用于肿瘤细胞的线粒体，包括抑制线粒体复合物I和与腺嘌呤核苷酸转运蛋白相互作用等，诱导线粒体功能障碍，从而抑制肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞的线粒体已成为一种优良的抗肿瘤治疗靶标。黄连素似乎可以抑制多种肿瘤细胞，包括结肠癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、胃癌、表皮样癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、口腔癌、舌癌、白血病和黑色素瘤等多种肿瘤细胞的生长。利用黄连素对肿瘤细胞线粒体的高度靶向性特性，用放射性释放γ射线的放射性核素标记黄连素衍生物可完成活体肿瘤的靶向分子显像；用释放α离子或β等射线的治疗用放射性核素标记该黄连素衍生物，利用黄连素衍生物自身的抗癌活性和放射性核素释放射线的辐射损伤生物学效应，可实现对肿瘤的化学-放射双重治疗。 首次成功合成新的黄连素衍生物并完成18F标记，形成一种新分子——18F标记黄连素衍生物；运用PET/CT技术,初步实现了18F标记黄连素衍生物（新分子）的新用途——活体荷VX2瘤兔的肿瘤靶向分子显像，具有创新性。 查新报告显示：国内外均无相关专利及文献报道。

4月22日，清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）发表题为“降解对比抑制：开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究论文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是胆固醇（cholesterol）合成途径中的限速酶，并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂（statin,他汀类化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥®，辉瑞）在临床被用于预防和治疗心血管疾病，并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受，比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用，这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中，研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技术，对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达，从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中，研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础，然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究，发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用（图1）。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来，研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制；通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体（LDLR）表达水平上调的能力相当（图2）。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限，该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外，靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中，该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者，饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

集成电路是微电子技术的核心，与国防和国民经济现代化, 乃至人们的文化生活都息息相关。集成电路由芯片和框架经封装而成, 其中框架既是骨架又是半导体芯片与外界的联接电路, 是芯片的散热通道, 又是连结电路板的桥梁, 因此框架在集成电路器件和各组装程序中占有极其重要的地位，目前，由于集成电路向高密度, 高集成化方向发展, 芯片的散热问题已成为突出矛盾。集成电路大规模和超大规模的迅速推进，对集成电路框架及材料提出了高、精、尖、短、小、轻、薄的要求，过去广泛使用的铁镍42合金已不能满足要求。而铜合金框架材料, 利用铜合金优良的传热性能, 加入少量强化元素, 通过固溶强化和弥散强化提高其强度, 同时仅稍微损失导热性能。目前，铜合金框架已成为主体，形成了中强中导、高强中导、高强高导合金系列。以前，由于在合金的熔炼工艺、轧制和热处理工艺以及板型控制等关键技术与国外先进水平有较大差距，我国所使用的大规模集成电路引线框架材料长期以来都是依靠进口。目前，本课题组通过一系列研究，开发了具有自主知识产权的Cu-Ni-Si系合金，并实现了Cu-Fe-P 系合金铜带和异型带的国产化大规模生产。 一、Cu-Ni-Si系铜合金主要性能指标 1.抗拉强度σb：650～750MPa； 2.延伸率>8%； 3.导电率：45～60%IACS。 二、Cu-Fe-P系铜合金主要性能指标 1.抗拉强度σb：450～600MPa； 2.延伸率>7%； 3.导电率：60～80%IACS。

集成电路是微电子技术的核心，与国防和国民经济现代化，乃至人们的文化生活都息息相关。集成电路由芯片和框架经封装而成，其中框架既是骨架又是半导体芯片与外界的联接电路，是芯片的散热通道，又是连结电路板的桥梁，因此框架在集成电路器件和各组装程序中占有极其重要的地位，目前，由于集成电路向高密度，高集成化方向发展，芯片的散热问题已成为突出矛盾。集成电路大规模和超大规模的迅速推进，对集成电路框架及材料提出了高、精、尖、短、小、轻、薄的要求，过去广泛使用的铁镍42合金已不能满足要求。而铜合金框架材料，利用铜合金优良的传热性能，加入少量强化元素，通过固溶强化和弥散强化提高其强度，同时仅稍微损失导热性能。目前，铜合金框架已成为主体，形成了中强中导、高强中导、高强高导合金系列。以前，由于在合金的熔炼工艺、轧制和热处理工艺以及板型控制等关键技术与国外先进水平有较大差距，我国所使用的大规模集成电路引线框架材料长期以来都是依靠进口。目前，本课题组通过一系列研究，开发了具有自主知识产权的Cu-Ni-Si系合金，并实现了Cu-Fe-P 系合金铜带和异型带的国产化大规模生产。