CD10+GPR77+成纤维细胞亚群通过IL-6，IL-8维持肿瘤干细胞干性，从而导致肿瘤化疗耐药。IL-6，IL-8的分泌由持续激活的NF-kB信号调控。有趣的是，在这群细胞中NF-kB的持续激活不依赖IkB的降解。进一步研究发现，肿瘤微环境中的C5a作用于其受体GPR77，使下游RSK-1磷酸化，进而介导了非IKK依赖的p65 Ser536磷酸化。而该位点的磷酸化是p300介导的p65 lys310乙酰化的基础。p65乙酰化导致p65持续滞留在细胞核内，导致了NF-kB信号的持续激活。该研究首次阐述了补体分子对炎症转录因子转录后修饰的调控作用。

HOPX的甲基化状态可能是鼻咽癌患者的重要预后预测指标，临床医生可根据TNM分期结合该指标筛选出高转移风险的鼻咽癌患者，从而更有针对性的指导临床治疗方案的选择；并且，药物研发部门可根据HOPX-HDAC2/SRF-SNAIL信号通路设计靶向药物，对有该通路异常的鼻咽癌患者进行个体化靶向治疗，可能是提高鼻咽癌患者生存率的重要途径。

在活体内实现肿瘤选择性的蛋白功能调控，对生命科学研究和临床药物开发都有着非常重要的意义，但目前仍是化学生物学领域一个长期存在的挑战。该研究工作一方面展现了基于三氟化硼脱硅反应的“双靶向激活”策略效率高、生物正交性好的优势，揭示了将探针改造为激活剂（Probing-to-Perturbing）这一设想在活体蛋白激活上的巨大潜力。利用这个新颖的生物正交技术，该研究揭示少部分的肿瘤细胞发生焦亡，就足以有效调节肿瘤免疫微环境，进而激活很强的T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，该发现为肿瘤免疫治疗药物研发提供了新的思路，Gasdermin家族蛋白也成为潜在的肿瘤免疫治疗的生物标志物，这类蛋白的激动剂则很有可能成为抗肿瘤药物研发的新方向。

发现肿瘤细胞上皮间质化（EMT）过程中mRNA的m6A显著上调，其可通过促进EMT关键转录因子Snail的翻译从而促进肿瘤EMT及侵袭转移。在肿瘤细胞EMT过程中，mRNA的m6A修饰增加。甲基转移酶METTL3的缺失使得m6A水平下调，并抑制癌细胞在体外和体内的迁移、侵袭和EMT过程。m6A-seq和功能实验表明，EMT的关键转录因子Snail的表达受m6A调控，且过表达Snail能逆转METTL3缺失导致的细胞EMT抑制。进一步研究表明，Snail mRNA的CDS区而非3’UTR区的m6A修饰，可促进其mRNA的翻译延伸，其可能机制是通过YTHDF1与eEF-2的共结合促进多聚核糖体对其的翻译作用。体内实验表明METTL3敲除细胞株转移能力较野生型显著下调，过表达Snail则可在一定程度上逆转此现象。临床分析表明肝癌组织中Mettl3和YTHDF1表达高于癌旁组织，其上调是肝癌患者总体生存率（OS）不良预后因素。

已有样品/n在国际同行的研究基础上，结合自身在疟疾领域研究的优势，创新性的利用融合蛋白表达技术，高效制备出了具有癌细胞亲和性的X蛋白，并将该蛋白核磁珠偶联，成功制备了X蛋白-磁珠偶联复合物（简称XCMB），目前，该发明已经提交中国国家及PCT专利申请。在该产品后续可被开发为肺癌早期筛查和伴随治疗诊断手段，或者用于其他肿瘤类型，市场拓展前景十分广阔。

目的：基于国家重点研发计划项目“乳腺癌循环肿瘤细胞成像和检测数字诊疗新技术研究” ，从目前临床循环肿瘤细胞在实践诊断中迫切需要解决的问题入手，研发乳腺癌循环肿瘤细胞智能检测系统，为乳腺癌检测提供崭新的检测平台体系。方法：本系统创新性地将微流控技术与表面增强拉曼检测以及人工智能算法联用，通过 3D 打印微流控芯片分离出血液样本中的循环肿瘤细胞，利用表面增强拉曼检测技术采集分离出的细胞信号，结合人工智能算法比对分析得出细胞的种类以及分子分型。结果：本项目在综合考虑技术水平与市场需求的前提下，实现了用 5mL 血液在 1 小时内获得样本中循环肿瘤细胞的检测结果，同时保障了结果的准确性。结论：该项目满足了市场对乳腺癌的非侵入性快速检测方法的需求，提高了乳腺癌检测的效率和准确率，将检测成本降低了 70% 以上，有利于乳腺癌检测的推广及普及，对促进人类健康产业的发展有着重大意义。 本系统创新性地将 3D 打印微流控芯片与拉曼检测联用，实现了循环肿瘤细胞的检测与分类一体化，极大地缩短了检测时间，提高了检测效率与准确率，目前处于样机阶段。 我们还考虑到检测成本和对人体的伤害程度，将一次性消耗成本控制在百元级别，每次仅需 5mL 血液，实现了廉价安全的肿瘤检测，让人们用得起，用得放心。 从市场上来看，循环肿瘤细胞检测正成为一个量大面广的庞大市场，而因为基于循环肿瘤细胞的肿瘤检测具有廉价、高效、灵敏度高、对临床治疗指导性强等特性，这种具有明显优势的检测方式已成为大势所趋。尽管该检测目前尚未被应用于临床工作中， 但相信该检测系统可以为临床诊断和科研工作提供可靠的检测方法。相信我们的技术能够为广大的患者带来健康和幸福。对技术成果，非涉密技术方案进行简要介绍。 主要技术指标 （1）拉曼增强材料，拉曼增强因子达到 1.0×105； （2）3D 打印类河湾截面微流控芯片，肿瘤细胞惯性聚焦效果与粒子浓度之间存在线性关系，线性度达 98.38 %； （3）肿瘤细胞的回收率达到 90.0 %，肿瘤细胞的富集比达到 1.90 倍； （4）检测范围达到 0-1000 个，检测下限达到 1 个细胞，且多次试验之间偏差较小，不存在系统性变化； （5）微流控动态流体 SERS 检测平台，具有优异的稳定性（RSD 为 1.90%）和重复性（RSD 为 4.98%），可以作为标准化的细胞 SERS 检测方法； （6）开发了基于局部对称重加权惩罚最小二乘的拉曼基线校正预处理方法、基于KNN 算法的拉曼光谱分析方法以及基于预处理组合的拉曼光谱分析方法等多种拉曼光谱数据分析方法； （7）建立了肿瘤细胞拉曼光谱标准数据库，并开发了乳腺癌循环肿瘤细胞检测软件，实现细胞拉曼光谱数据的自动化处理分析； （8）构建了乳腺癌循环肿瘤细胞检测分析系统，并完成了临床样品的初步验证及后续方案的设计。

【发 明 人】陈卫平；毕蕾；曾莉；王昕【摘要】本发明公开了丹酚酸A在制备抗肿瘤转移药物中的应用。本发明的重要之处是发现了丹参丹酚酸A对肿瘤转移具有显著的抑制作用，对肿瘤转移相关基因和蛋白有明显的影响，并能选择性抑制肿瘤细胞增殖，对人体正常细胞安全、低毒。因此，具有制备抗肿瘤转移药物的应用前景。

【痛点问题】 据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）报道，中国患癌人数已居全球第一，2020年新发癌症病例457万例，癌症死亡病例300万例，其中死于恶性转移的癌症患者高达90%，因此研究癌症转移分子机制能够进一步探明恶性肿瘤的生物学本质，为精准癌症治疗提供理论依据。 近年来以类器官等拟人化模型为代表的功能性检测技术为临床研究和药物开发带来新的选择。2021年科技部下发的《关于对“十四五”国家重点研发计划6个重点专项2021年度项目申报指南征求意见的通知》中，把“基于类器官的恶性肿瘤疾病模型”列为“十四五”国家重点研发计划中首批启动重点专项任务。2021年国家药监局药审中心发布的《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》中提到，当缺少相关动物模型时，可以采用类器官开展药品有效性和安全性的评估。2022年美国众议院通过法案《2022年食品和药品修正案》，首次将包括类器官在内的微生理系统作为独立的药物非临床试验评估体系纳入法案，与动物模型等视为同等重要的研究手段。 【成果介绍】 本项目组在肿瘤类器官技术的基础上首创癌症转移类器官培养系统，可根据客户提供的不同器官的CT扫描图像，利用3D打印技术制备个性化的支架，模拟相应癌组织的内部三维结构。独创的细胞外基质替代物，可发挥有效的促细胞黏附和分泌蛋白的作用，通过取代昂贵的进口胶原材料大幅降低生产和存储成本。本项目组已开发出第一代基础款骨转移和肺转移类器官培养系统，并完成高通量制备（图1），在骨肉瘤类器官和乳腺癌肺转移类器官的构建上取得成功，在特异性生物标志物的检测上与临床样品的相似度可高达80%以上。使用本产品可在体外完整重现癌细胞在转移中的形变、增殖、运动等全过程，有望逐步取代用于机制研究和药物筛选的动物模型。 核心技术包括： ① 原位癌和转移癌微环境的模拟 根据常见肿瘤转移灶的特点，本项目组使用生物材料模拟对应的组织结构和功能，再进一步进行转移癌肿瘤类器官的构建。目前已经成功构建骨肉瘤原位癌类器官、乳腺癌骨转移类器官和乳腺癌肺转移类器官。 ② 复杂肿瘤类器官的构建 在新鲜肿瘤细胞经体外3D培养的基础上，通过生物医学工程手段构建包含多种细胞和组分的微生理系统，实现对肿瘤实体、免疫微环境和血管化的多角度模拟。 ③ 高通量药物筛选与评价平台 利用本项目搭建的药物评价平台，模拟真实的药物测试环境，可以进行不同类型肿瘤药物的敏感性检测。本项目组开发的第一代基础款的肿瘤骨转移和肺转移类器官培养系统，初步实现了复杂肿瘤类器官的批量化构建。在特异性生物标志物的检测上与临床样品的相似度可高达80%以上，使用本产品可在体外完整重现癌细胞转移的全过程。 【竞争优势】 本项目组开发的肿瘤类器官，旨在实现癌症转移微环境的体外有效模拟，为抗肿瘤药物的个性化筛选提供廉价有效的新方法。凭借“用户友好、价格亲民、存储方便”三大优势（图2），更便于在科研院所、医院、制药企业推广普及。 【资质荣誉】 湖北省博士后创新创业大赛优胜奖（2023）； 第九届“求是杯”大学生课外学术科技作品竞赛三等奖（2023）； 第四届医学3D打印技术与临床应用全国创新大赛一等奖（2022）； 华中科技大学第十二届“求是杯”大学生创业计划竞赛优秀奖（2022）。 【发展规划】 ① 初期 定点选择高校、研究所、医院和制药企业，向从事癌症研究和药物筛选评价的一线研发人员提供免费的试用产品，旨在将“取代动物实验”的新型类器官产品的理念进行有效渗透，同时收集研究人员使用产品后的反馈意见。 ② 发展期 经过初期的产品使用和意见反馈，对产品进行优化调整，形成行业咨询报告；积极推动“基于肿瘤转移类器官的精准用药评价平台”的商标专利和相关生产工艺的知识产权获取的进程；启动融资和生产扩大化。 ③ 壮大期 利用该产品“价格低”、“货期短”、“使用方便”等优势，形成能够与进口Matrigel、Transwell等产品对峙的半壁江山；进行多轮融资，为上市做准备。 ④ 成熟期 一方面将“骨转移和肺转移类器官药物评价平台”发展成国内从事癌症转移研究必备的明星产品，另一方面根据用户需求打造个性化定制方案，实现“基础研究+临床试验+市场推广+用户反馈”全流程服务；完成公司上市。 【专家介绍】 刘熙秋副教授，华中科技大学同济医学院药学院副教授，研究方向为体外疾病模型的构建。华中科技大学海外引进人才、湖北省回国科技人员创业促进会成员、欧洲癌症研究协会大使、中国生物医学工程学会高级会员、广东省精准医学应用学会类器官和器官芯片分会委员。2007年和2012年于中国科学技术大学取得生命科学学士和生物材料博士学位，2012-2016年任法国国家科学院研究员。以第一作者或通讯作者发表高水平SCI论文20余篇，其中包括Advanced Materials, Biomaterials,  Journal of Controlled Release等国际一流期刊，出版英文专著1部。近5年主持国家自然科学基金2项、湖北省自然科学基金2项、华中科技大学校级基金2项，授权专利2项。担任英文期刊《Materials Today Bio》和《Acta Materia Medica》编委、广东省科技咨询专家库候选专家、中国深圳创新创业大赛评委等职务。曾获中国科学院院长奖、2021湖北省科学技术进步一等奖、第三届“花果山英才”创新创业大赛二等奖等荣誉。

利用修饰有线粒体靶向肽的氧化铁磁纳米粒子与修饰有β-环糊精的透明质酸构筑了一种超分子纳米纤维。该超分子纳米纤维可以经由光照或磁场（甚至包括很弱的地磁场）调控其形貌转换。无论是体内还是体外条件下，由于透明质酸受体在肿瘤细胞表面过表达，该超分子纳米纤维可以高效靶向肿瘤细胞，并且经过地磁场的导向聚集，诱导肿瘤细胞线粒体功能障碍和细胞间聚集，从而特异性抑制体内肿瘤细胞的侵袭和迁移。该超分子纳米纤维可以作为一种方便的工具，不仅可以加深对动态或刺激响应性生物事件的理解，而且可以促进用于肿瘤治疗的生物材料的设计和发展。

目前，随着肿瘤免疫治疗的快速发展，恶性肿瘤的治疗已经逐渐由传统外科手术、化疗、放疗等破坏性治疗转向微创介入及无创性免疫治疗时代。肿瘤免疫治疗的模式旨在不伤害正常组织细胞，对肿瘤细胞实现精准杀伤，其中包括利用治疗性抗体及免疫细胞（如CART及TCRT细胞）靶向肿瘤特异性抗原，实现特异性杀伤，即过继免疫疗法；以及利用肿瘤疫苗激活体内免疫细胞的杀伤效应或阻断肿瘤患者免疫细胞上特有的免疫抑制信号转导（如PD-1/PD-L1），以解除肿瘤患者免疫细胞的免疫无能状态，即主动免疫疗法。可见无论是过继免疫还是主动免疫治疗都严格依赖特异性的肿瘤靶点分子及特异性免疫调控分子。然而，目前肿瘤免疫治疗领域的最大挑战之一是缺乏新的肿瘤靶点及免疫调控分子。 北京大学基础医学院免疫学邱晓彦课题组，从30年前的偶然发现开始，追踪至今，已经证明原本作为重要免疫分子的免疫球蛋白（Immunoglobulin, Ig）在多种恶性肿瘤细胞中大量表达，促进肿瘤的发生及转移。近期的研究发现上皮谱系来源的肿瘤（90%肿瘤属于上皮性肿瘤）普遍表达一种异常唾液酸化IgG, 其唾液酸修饰发生在IgG Fab上一个新的N-糖基化位点, 而在正常组织细胞及B细胞来源的IgG很少或没有这种修饰。重要的是，异常唾液酸化IgG主要表达在上皮来源的肿瘤干/祖细胞上，其表达水平直接涉及肿瘤发生、转移、肿瘤的化疗耐药及不良预后。用特异性识别该唾液酸相关表位的中和抗体，可明显抑制肿瘤生长（包括PDX模型）。提示异常唾液酸化IgG是上皮性肿瘤细胞潜在的共同靶点，尤其是其高表达在肿瘤干/祖细胞上，可能是更理想的肿瘤治疗靶点。目前，该靶点已经获得国家知识产权专利保护（201510776518.9），国际专利正在审批中。