项目进展情况：已完成急毒、长期毒性药理及临床观察6年

发现一种已于临床应用多年专门对付幽门螺旋菌治疗胃溃疡、含有金属铋的抗菌药物 （枸橼酸铋钾Colloidal Bismuth Subcitrate CBS），能有效“驯化”抑制一些死亡率极高、具多重耐药性超级细菌的活跃性，并能延缓细菌耐药性的产生，让现有抗生素的使用周期大为延长，可对付包括会引发出血性腹泻、败血症、脑膜炎和多发性脓肿等严重感染的耐碳青酶烯类肠杆菌（CRE）和耐碳青酶烯类肺炎克雷伯杆菌（CRKP）等。 耐碳青酶烯类肠杆菌（CRE）被世界卫生组织评为当今全球最高危的三类超级细菌之一，是一类对几乎全部的抗生素都具有耐药性的超级细菌，经人对人的传染性非常高。据美国CDC的数据，受到CRE感染并发展为血液感染的病人致死率可高达50%。NDM-1（New Delhi Metallo-β-lactamase 1）是一种导致CRE超级细菌形成的重要耐药因子，携带NDM-1的超级细菌感染控制难度大，死亡率高，对公众健康造成极大的威胁，有机会引发抗生素时代的终结从而使人类进入后抗生素时代。科学家已在除南极洲外逾70个国家和地区发现携带NDM-1的致病菌。 该研究团队发现含铋化合物可成为一类对付NDM-1的强力抑制剂。团队通过对港大余雷觉云感染及传染病中心总监何栢良医生在香港采集的NDM-1耐药大肠杆菌（简称NDM-HK）的一系列研究发现，在现有的抗生素疗法中加入含铋的抗菌药，携带NDM-1的超级细菌会逐渐被“驯化”，以常用的碳青霉烯类抗生素便能将这类细菌轻易杀死。 尤为重要的是，利用这种全新的联合疗法能把现有抗生素的用量减少近九成，并在较长时间内遏止NDM-1耐药性的进一步增强，从而使现有抗生素的使用寿命得以大为延长。研究团队在小鼠感染细菌模型中，使用含CBS的联合疗法能显著延长被NDM-1细菌系统性感染小鼠的存活时间，将小鼠的最终成活率提升25个百分点以上。目前研究团队将继续优化 CBS 的应用范围, 正实验超级细菌尿道感染等动物模型，以期更广泛对抗一系列的恶菌感染。

本发明公开一种围术期液体治疗管理器，包括载液器和检测控制器，载液器包括备液池、载液轮、储液盒、漂浮控制器，通过载液轮上的载液桶将备液池中的液体转运到储液盒，提供给输液器进行输液。本发明能够实时记录和控制输液量，也可精确控制输液速度，可快速大量补液，适用于失血性休克等需要快速补液的患者。

血液中胆红素是血红蛋白的代谢产物，当人体内胆红素特别是未结合的胆红素含量过高时，会对人体产生毒害作用并出现黄疸。病毒性肝炎引起的肝细胞性黄疸约占病例总数的10-50%，肝细胞受到损害，使其摄取、结合及排泄胆红素的功能都发生障碍，血清中的直接胆红素(DBIL)和问接胆红素(RBIL)均升高，形成高胆红素血症。 我国是肝炎大国,目前对于重型肝炎高胆红素血症的治疗尚缺乏有效疗方法。血液净化技术中血液灌流已成功应用于临床，但要达到有效的治疗效果，则必须具有吸附性能特异性强、吸附率高、血液相

项目前期已发明一种完全原创的手持式睑板腺热压按摩装置，通过设备的简易操作与术中的睑板腺功能实时监测，充分论证了该全新治疗方式的可行性、安全性及有效性，以期形成对干眼有效且规范的治疗。本项目在手持式睑板腺热压按摩装置基础上，进一步研发具有自主知识产权的智能热传导、超声波疏导、多轴运动加压、病症自动识别分级等多功能的微型化干眼个性化智能治疗仪，在安全性和有效性方面满足医疗器械上市要求，通过医疗器械上市注册检验，并建立规模化量产生产线。基于该系统，通过临床前研究以及临床研究，建立一套治疗干眼的，包括适应症筛选、标准化操作和并发症防控的全新门诊即时治疗体系。 1）智能热传导模块具有温度监测反馈、反应灵敏等特点，温度测量误差需控制在微小范围之内，涉及到微型温度传感器的封装工艺及一体成型加工等高精尖技术。 2）智能热传导模块的热源采用高灵敏热传导材料，需满足导热迅速、散热性佳等特点，涉及到高灵敏热传导材料的设计加工、与加热源的封装工艺、散热结构的精密雕刻成型等技术。 3）超声波疏导模块的微型超声波发生器，需符合一定频率范围及定向疏导的需求，在结构上需满足多次使用的高稳定性，涉及到超声波发生器的整体封装工艺等技术。 4）干眼个性化智能治疗仪具有眼睑治疗实时观察功能，通过图像识别，控制微距镜头，拍摄治疗区域，并将画面实时传递到投影屏上，在通讯协议上需满足低延迟等特点。 【竞争优势】 1、治疗便捷、可手持。 干眼个性化智能治疗仪以其小巧轻便的设计，便于医生对于患者进行个性化的治疗。在将来患者可能可以在家中或办公室方便地使用该治疗仪，不再需要频繁到医院进行治疗。相比之下，Lipiflow治疗需要在医疗机构进行，可能需要患者在医院排队等待，治疗过程相对繁琐。 2、可实时观察治疗情况，个性化控制温度及压力。 干眼个性化智能治疗仪配备了实时观察功能，医生可以通过监控患者的治疗情况，实时调整治疗参数，确保每位患者得到最合适的治疗效果。并且该治疗仪可以个性化控制温度，根据患者的干眼程度和治疗需求，调整治疗温度和压力，提高治疗的精准性和针对性。相较之下，Lipiflow治疗并没有提供实时观察和个性化控制温度的功能。 3、治疗成本低。 干眼个性化智能治疗仪通常具有较低的治疗成本。患者可以根据自身需求购买该治疗仪，避免长期多次到医院进行治疗的费用。而Lipiflow治疗相对较为昂贵（需要7000-8000元/次），需要到医疗机构进行治疗，治疗费用较高，对大部分患者难以接受。 【性能指标】 【发展规划】 本项目按照全链条部署、一体化实施的原则，以同时热敷及疏通为发力点，研发集成式的干眼个性化智能治疗仪。目前已经完成制备产品原理样机，动物实验已经证明其安全性，下一步将在样机产品设计、工艺方案、可靠性及系统协调性等方面进行迭代改进，得到定型样机并组建生产线。获得权威医疗器械检验机构出具的医疗器械产品注册检验报告后，使用定型样机开展动物实验与临床实验，验证产品有效性与安全性。 基于该干眼个性化智能治疗仪，将进一步建立一套治疗干眼的适应症筛选、标准化治疗操作、并发症防控的全新治疗体系。将该治疗方法进行推广，开展多中心临床试验，证实该全新手术方法在治疗睑板腺功能障碍型干眼中安全性及有效性均优于传统的干眼热敷治疗，最终在临床广泛推广。 目前项目还未行股权融资，拟在项目的实施阶段，比如临床实验阶段进行融资，推进项目的发展。 【资质荣誉】 荣获2023年湖北省卫生健康行业青年创新大赛金奖。

本团队首创了超稳定均相碘化油配方技术，依托该技术成功开发全球首台SHIFT超稳定均相药物混合仪，并根据临床实际需求进行三次产品迭代，将临床介入治疗肝癌所使用的碘化油和各类药物结合，成功解决了临床中药物分子与碘化油混合易分层、稳定性较差的问题。 一、负责人及成员 姓名 学院/所学专业 入学/毕业时间 郑雅婷 公共卫生学院 2021-09/2024-06 程红伟 公共卫生学院 2019-09/2023-06 何  攀 公共卫生学院 2020-09/2024-06 高  兴 公共卫生学院 2019-06/2022-06 陈喻伦 公共卫生学院 2020-09/2023-06 黄玉兰 公共卫生学院 2021-09/2024-06 孙鑫飞 公共卫生学院 2021-09/2024-06 屈峰灏 公共卫生学院 2020-09/2024-06 敖静宜 公共卫生学院 2020-09/2024-06 胡安琪 公共卫生学院 2020-09/2024-06 潘金韬 公共卫生学院 2015-09/2019-06 二、指导教师 姓名 学院/所学专业 职务/职称 研究方向 刘  刚 公共卫生学院 教授 纳米药物 楚成超 公共卫生学院 副教授 眼部血管新生诊疗一体化 张  阳 公共卫生学院 副教授 纳米药物 三、项目简介 肝癌是我国以及亚非地区常发的癌症，具有较高的死亡率。全球每年新发肝癌患者约85.4万，中国为46.6万，肝癌防治形势极其严峻。肝动脉化疗栓塞术（TACE）是公认的肝癌重要的治疗方法。临床最常用的栓塞剂为碘油，大量临床研究表明碘油栓塞和化疗或者放疗结合能够提高肝癌介入栓塞治疗效果，但药物和碘油很难稳定相溶，目前主要通过机械混合或者溶剂辅助来制备，临床效果不佳。经数年的努力，本团队首创了超稳定均相碘化油配方技术，依托该技术成功开发全球首台SHIFT超稳定均相药物混合仪，并根据临床实际需求进行三次产品迭代，将临床介入治疗肝癌所使用的碘化油和各类药物结合，成功解决了临床中药物分子与碘化油混合易分层、稳定性较差的问题。团队后续将聚焦于全球首台SHIFT超稳定均相药物混合仪的产业化，并开发人工智能学习系统，深入探究SHIFT机制，进一步研发智能化设备，提升SHIFT技术壁垒；在肝癌介入栓塞领域，于实践中构建广谱载药平台，致力于克服临床上亲水性药物分子与碘油难溶的实际问题，让更多化疗药物、放疗药物、光学造影剂能够在肝癌介入栓塞治疗中发挥更大的作用。并力争将该技术拓宽、拓大至其他肿瘤、心血管疾病、脑部疾病、眼科疾病等领域。

成果创新点 首个 CENP-E 马达驱动域结合的有机小分子化合物 Syntelin，对实验性乳腺癌的有较好的治疗作用，可用于 制备抑制肿瘤细胞增殖药物。对实验性乳腺癌的有较好的 治疗作用，可用于制备抑制肿瘤细胞增殖药物。 技术成熟度 关键技术研发阶段 转化计划 转让 所需支持 预计所需资金 5000 万

项目简介 目前临床上抗哮喘用药主要包括糖皮质激素类药物与β2受体激动剂（例如盐酸丙卡特罗（美普清）），但这两类药物存在较大的副作用。糖皮质激素类药物可引起水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱；减弱机体抵抗力，阻碍组织修复，延缓组织愈合；抑制儿童生长发育。β2受体激动剂可引起心律失常、肌肉震颤、水盐代谢紊乱。临床急需疗效确切、副作用小的新药。 气道高反应性是指气管、支气管本身对各种刺激，包括特异性抗原刺激和非特异性刺激，如物理、化学刺激，呈现过度反应，是支气管哮喘病人区别于正常人的重要特征。CD38分子表达与分布在气道平滑肌等。通过CD38分子的酶催化作用生成的环腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)来调节细胞内Ca2+的释放而调节细胞收缩。气道平滑肌的收缩能力主要依靠于平滑肌细胞内Ca2+的浓度，CD38分子可以调节细胞内Ca2+的浓度进而影响气道平滑肌的收缩，在哮喘的发病机制中起到非常重要的作用。图1.T化合物的化学结构   本项目重点研究了两种小分子CD38抑制剂，其中一种化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式见图1）治疗能够减轻臭氧攻击所造成气道与肺泡病理改变，炎症反应、氧化损伤及气道高反应，且无明显血液毒性与全身性毒副作用。该化合物作为CD38酶抑制剂，可通过抑制Ca2+释放舒张气管平滑肌，对症治疗气道高反应性疾病；我们利用臭氧制作小鼠气道高反应模型，同时给予该化合物的乳化剂灌胃治疗，发现经该化合物治疗的小鼠气道阻力明显降低（见表1）、动态肺顺应性明显增加、肺病变程度减轻（见图2）。  应用范围 流行病学结果表明，中国有大约3000万哮喘病人。其中，儿童哮喘发病率约1.5%，成人发病率约1.24%。由于哮喘发病率不断地增高，预计在未来15-20年内患者总人数将增至4亿人。T化合物可以有效治疗哮喘病人气道高反应症状、副作用小，具有良好的药物开发前景，我国每年有超过3000万人出现哮喘发病，假设仅仅5%的病人（150万）接受5000元的抗哮喘治疗，则年销售额可望达到75亿元。 表1 ＊P<0.05 vs 正常对照组   ＃ P<0.05 vs 模型组项目阶段 本项目处于临床前阶段。化合物合成路线合理，产率高。适合产业化。我们的研究发现，5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺除了能通过抑制CD38酶活性，扩张气管平滑肌对症治疗气道高反应性疾病之外，还具有抗炎、抗氧化作用，未发现明显毒副作用。   图2.各组小鼠肺组织病理切片HE染色图左上，正常对照组；中上，模型组；右上，阳性药1激素组；左下，阳性药2美普清组；中下，H化合物组；右下，T化合物组知识产权 已经获得发明专利授权。合作方式 技术转让。

目前临床上抗哮喘用药主要包括糖皮质激素类药物与β2受体激动剂（例如盐酸丙卡特罗（美普清）），但这两类药物存在较大的副作用。糖皮质激素类药物可引起水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱；减弱机体抵抗力，阻碍组织修复，延缓组织愈合；抑制儿童生长发育。β2受体激动剂可引起心律失常、肌肉震颤、水盐代谢紊乱。临床急需疗效确切、副作用小的新药。 气道高反应性是指气管、支气管本身对各种刺激，包括特异性抗原刺激和非特异性刺激，如物理、化学刺激，呈现过度反应，是支气管哮喘病人区别于正常人的重要特征。CD38分子表达与分布在气道平滑肌等。通过CD38分子的酶催化作用生成的环腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)来调节细胞内Ca2+的释放而调节细胞收缩。气道平滑肌的收缩能力主要依靠于平滑肌细胞内Ca2+的浓度，CD38分子可以调节细胞内Ca2+的浓度进而影响气道平滑肌的收缩，在哮喘的发病机制中起到非常重要的作用。 本项目重点研究了两种小分子CD38抑制剂，其中一种化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式见图1）治疗能够减轻臭氧攻击所造成气道与肺泡病理改变，炎症反应、氧化损伤及气道高反应，且无明显血液毒性与全身性毒副作用。该化合物作为CD38酶抑制剂，可通过抑制Ca2+释放舒张气管平滑肌，对症治疗气道高反应性疾病；我们利用臭氧制作小鼠气道高反应模型，同时给予该化合物的乳化剂灌胃治疗，发现经该化合物治疗的小鼠气道阻力明显降低（见表1）、动态肺顺应性明显增加、肺病变程度减轻（见图2）。

【发 明 人】周仲瑛；吴勉华；金妙文；狄留庆；方泰惠；郭立中；许立；周学平；叶放【技术领域】 本发明涉及中药领域，具体涉及以中草药为原料而制备的一种治疗出血性中风的复方制剂及其制备方法和应用。【摘要】 一种治疗出血性中风的中药复方制剂，它是由大黄、水牛角、赤芍、丹皮、生地、广地龙、参三七、石菖蒲为原料，按重量比例配制而成。本复方制剂为汤剂、合剂、 口服液、颗粒剂及注射剂。本发明根据周仲瑛教授长期的临床实践，提出瘀热阻窍、络损血溢为出血性中风急性期的基本病机。为此确立凉血通瘀法，由于瘀热阻窍与阳明 通降失司有关，故凉血散瘀又以通降为要。故采用凉血化瘀、通腑泄热之品，用于治疗出血性中风的药物。