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关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
超高细胞浓度红酵母菌的培养和产业化生产技术
红酵母是单细胞真核生物,因其含有虾青素等高抗氧化生命活性物质,能够使三文鱼等养殖动物的肉色鲜红而具有非常重要和广泛的应用前景与价值。 应用领域: 直接作为饲料添加剂应用于水产养殖、畜禽养殖。 可以作为提取提纯虾青素等主要生命活性物质的原料,在化妆品、医药和食品添加剂方面具有重要的应用价值。
北京科技大学 2021-04-11
一种制备血管内皮细胞的方法及其专用试剂盒
本发明公开了一种制备血管内皮细胞的方法及其专用试剂盒。所述试剂盒含有培养液II和培养液I;培养液II包括血清白蛋白、转铁蛋白、维生素C、亚硒酸钠、VEGF、bFGF和不含血清的基础培养液;培养液I包括血清白蛋白、转铁蛋白、维生素C、亚硒酸钠、BMP4、GSK3抑制剂和不含血清的基础培养液。实验证明,采用本发明提供的制备方法可以获得血管内皮细胞,且该制备方法使用的培养液不仅能够使人多能干细胞快速高效的分化成血管内皮细胞,而且化学成分确定、无动物源蛋白、无胰岛素添加。
清华大学 2021-04-10
脑细胞微环境检测新方法与脑内新分区系统的发现
脑深部神经网络存在的微环境是人类尚未踏足的纳米尺度超微结构空间。课题组发明了新型检测技术,解密了该空间结构特征,发现脑内新分区引流系统,提出了脑分区稳态理论,新方法已在多个前沿领域得到实际应用。
北京大学 2021-02-22
单倍型造血干细胞移植体系的创建、完善及推广应用
黄晓军教授创建并完善的国际原创单倍型相合移植体系--"北京方案",解决供者来源缺乏问题,为"缺乏相合供者的可靠移植方案","实现人人都有造血干细胞移植供者","迎来造血干细胞移植快速发展的新时代"。
北京大学 2021-02-22
崔红娟教授团队在胶质母细胞瘤领域获最新研究成果
崔红娟教授团队在脑胶质瘤的发生发展机制方面取得重要研究进展。 胶质母细胞瘤是恶性程度最高的脑肿瘤,中位生存期在12-15个月,5年生存率仅为5%左右,严重威胁着人类的健康。由于胶质母细胞瘤极易产生耐药性,导致对化疗药物不敏感,再加上血脑屏障的原因,使得在临床治疗上的效果欠佳。因此开展其耐药性分子机制的研究对于胶质母细胞瘤的治疗具有重要的意义。 核仁纺锤体相关蛋白(NUSAP1)是一个微管结合蛋白,在有丝分裂的过程中有重要作用。团队围绕NUSAP1基因开展研究,发现NUSAP1在胶质母细胞瘤中高表达,与胶质母细胞瘤患者的不良预后密切相关。NUSAP1通过其NH2基末端的SAP结构域调控ATR的稳定性,进而维持胶质母细胞瘤细胞的恶性增殖和化疗耐药性。而下调该因子则显著降低了肿瘤细胞的增殖能力和耐药性。该研究为胶质母细胞瘤的靶向治疗及药物开发提供了有力的理论依据。
西南大学 2021-02-01
新冠肺炎患者体内细胞因子变化图谱及预后的规律研究
2020年3月9日,南方科技大学刘磊,中国疾控中心病毒病所刘军及中国医学科学院蒋澄宇共同通讯在National Science Review 在线发表题为“Elevated levels of plasma cytokines in COVID-19 reflect viral load and lung injury ”的研究成果,该研究发现在COVID-19患者的血浆中测得的48种细胞因子中有38种显著升高。   十七种细胞因子与SARS-Cov-2负荷相关。十五种细胞因子(M-CSF,IL-10,IFN-α2,IL-17,IL-4,IP-10,IL-7,IL-1ra,G-CSF,IL-12,IFN-γ,IL-1α ,IL-2,HGF和PDGF-BB)与肺损伤Murray评分密切相关,可通过计算特征曲线下的面积(AUC)来预测SARS-Cov-2感染的疾病严重程度。
南方科技大学 2021-04-10
一种促进细胞生长的柞蚕丝素的生物矿化方法
本发明涉及一种促进细胞生长的柞蚕丝素的生物矿化方法。目前还没有一种操作容易,既快速,又能制备出具有高的生物相容性的柞蚕丝素的生物矿化方法。本发明依次包括如下步骤:将柞蚕蚕茧剪碎,投加到Na2CO3水溶液中脱胶得柞蚕丝素纤维;将柞蚕丝素纤维投加到LiSCN水溶液中溶解后透析,冷冻和干燥后制成柞蚕丝素粉末,再在六氟丙酮中溶解得柞蚕丝素溶液;将柞蚕丝素溶液滴加到塑料板上风干得到柞蚕丝素膜;将柞蚕丝素膜浸渍于CaCl2水溶液中,用水和丙酮清洗,风干,再浸渍于Na2HPO4水溶液中,用水和丙酮清洗,风干,重复操作20-35次,从而制得成品。本发明的工艺简单,制备周期短,制备而成的生物材料没有细胞毒性。
浙江大学 2021-04-11
一种用于捕获循环肿瘤细胞的微流道结构及其制备方法
本发明公开了一种用于捕获循环肿瘤细胞的微流道结构及其制 造方法,该方法包括:(1)在单晶硅片表面匀胶、光刻得到光刻胶掩膜;(2)基于光刻胶掩膜,使用感应耦合等离子体反应刻蚀技术 ICP 在单晶硅片上刻蚀出微米级别的凹槽及槽内均匀分布的硅微米柱阵 列;(3)在微米柱表面制备纳米线阵列;(4)对凹槽进行封装。按 照本发明,可以获得一种用于循环肿瘤细胞检测的微纳复合微流道结 构,这种检测结构具有灵敏度高、效率高等特点。 
华中科技大学 2021-04-11
南开团队利用小鼠单倍体胚胎干细胞筛选系统再获新发现
南开大学药物化学生物学国家重点实验室帅领课题组利用小鼠单倍体胚胎干细胞筛选系统在细胞氧化应激及胚胎干细胞命运决定机制等领域揭示了多项重要发现,相关研究成果先后发表于国际知名学术期刊Cellreports及CellDeath&Disease。
南开大学 2022-04-01
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