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一周科创资讯｜8月8日-14日
一周高等教育科技创新政策、热点新闻导读
高教科创
2022-08-15
立体结构多样性共价键抑制剂化合物库
基于活性小分子的化学遗传学是发现新靶点的强有力工具，但目前国内外采用的筛选物质平台大多为自然来源的分子库和已知靶点的分子库，极大限制了人们对众多未知功能基因/蛋白的认识。本项目在前期发展一锅法快速构建结构多样性化合物合成技术基础上，通过引入共价键弹头单元和杂环单元构建立体多样性共价键抑制剂库，获得高亲和性活性分子，同时通过手性中心结合精细立体化学控制实现共价键抑制剂的高选择性，为罕见肿瘤新靶点发现提供一种新型人工化学遗传学库筛选平台，为基于活性小分子靶点发现研究中缺少新结构工具分子的关键问题提供一种解决方案，从源头核心技术上为靶点发现开发一种化学异构体可获得性的优化ABPP技术，提高靶点发现效率。结合基因组学、蛋白质组学、分子生物学及理论计算新技术，也为临床转化的候选药物开发奠定基础和靶点未知的药物开发提供一种可能途径。
本化合物库特色:
1.核心结构多样性/一锅快速合成；
2.含手性或单/多季碳中心；
3.共价键单头位点多样性；
4.立体异构体可获得性
5.可多位点后续化学修饰
6.核心结构均为自有知识产权 （目前已有申请/授权专利45项）
立体结构多样性共价键抑制剂库的优势：
1.共价键相互作用高亲和性---作为潜在探针分子
2.通过立体化学控制提高选择性---克服脱靶、假阳性
3.核心结构多样性---提高表型筛选的效率
学术支撑：
1.相关研究在 Adv., Angew. Chem. Int. Ed. Chem. Sci.等发表研究论文48篇
2.前期部分研究成果作为第二完成人获得2016年度上海市自然科学一等奖
成果进展：
1.目前已有3000多个化合物，继续扩大中；约50%的化合物立体异构体可得
2.在罕见肿瘤/三阴性乳腺癌/白血病/胰腺癌细胞选择性活性（IC50< 100 nM）
3.针对已知抗新冠病毒Covid-19的重要靶点主蛋白酶（3CL）的发现良好抑制活性新分子
华东师范大学
2021-05-10
一批潜在新冠病毒棘突蛋白抑制剂的研究
南方科技大学生物系副教授王冠宇研究团队、医学院教授张健研究团队联合深圳大学总医院李海鹰研究团队初步筛选出一批新型冠状病毒棘突蛋白(spike glycoprotein)潜在抑制剂，相关成果发布在预印版平台Research Square。 研究表明，新冠病毒利用其包膜上的棘突蛋白识别人类细胞膜受体蛋白ACE2，从而侵染人类细胞，引发严重的呼吸道感染症状。阻止病毒棘突蛋白与人类受体蛋白ACE2相互作用是研发有关药物、抗体和疫苗的重要方向。 新冠病毒棘突蛋白抑制剂筛选策略 联合研究团队为加快有关抑制剂的发现，采用“老药新用(Drug repurposing)”的策略，以公开的RBD-ACE2复合物晶体结构为靶点，通过同源建模(Homology Modeling)、计算机辅助药物设计(Computer-aided drug design, CADD)和虚拟筛选(Virtual screening)等计算生物学方法，筛选了近15000个小分子化合物。这些化合物包含Drugbank化合物库中所有的FDA批准药物，以及TCMSP化合物库中的天然活性产物。研究团队将这些化合物与病毒棘突蛋白受体结合结构域进行分子对接，发现一批结合非常紧密的化合物，如Digitoxin,Nilotinib,Lemborexant，Raltegravir,Bisindigotin和 Evodiamine等。 Digitoxin与棘突蛋白结合模式图 Bisindigotin与棘突蛋白结合模式图
南方科技大学
2021-04-10
潜在原创新药鞘磷脂合酶抑制剂的研究与开发
" 鞘磷脂合酶（Sphingomyelin synthase，SMS)是体内从头合成SM 的最后步骤的关键酶，是动脉粥样硬化病变发生的关键指标之一。SMS2是一潜在的全新药物靶点，通过抑制SMS2活性降低SM水平有可能成为治疗动脉粥样硬化的新方法。SMS2的抑制还与抗糖尿病和抗代谢综合征、抗炎、抗肿瘤等有密切关系。 "
复旦大学
2021-04-10
自噬关键蛋白ATG4B抑制剂的筛选及活性
通过计算机虚拟筛选和建立荧光共振能量转移的体外高通量筛选体系，筛选得到新型的ATG4B小分子抑制剂S130。通过对自噬信号通路的研究，发现S130不影响自噬体功能及其与溶酶体的融合，而是抑制了LC3-PE的去脂化过程，最终阻断细胞自噬。这为进一步明确ATG4B在自噬信号通路中的调控作用提供了新的理论基础。通过抗肿瘤作用的研究，发现S130可有效抑制结肠癌细胞的生长，且营养缺乏能进一步增强S130的抗肿瘤效果，而过表达ATG4B可部分对抗S130引起的肿瘤细胞死亡，提示ATG4B可能是肿瘤治疗中的潜在靶点。同时，药代动力学实验结果表明，该抑制剂在体内主要分布于肿瘤组织，从而抑制结肠癌细胞的生长。综上，该研究表明ATG4B可能是肿瘤治疗的潜在药物靶标，而S130作为高效的ATG4B小分子抑制剂具有开发成为肿瘤治疗药物的潜能。
中山大学
2021-04-13
抗新型冠状病毒感染肺炎的多肽融合抑制剂研发
研究表明冠状病毒表面S蛋白结构中与ACE2直接结合的S1亚结构易发生变异，而S2结构在病毒对细胞进行融合的过程中，可形成高度保守的疏水沟状构型，帮助病毒的RNA进入人体细胞。只要抑制了S2结构，即可抑制病毒对人体细胞的融合。因此发现与设计可以在S2蛋白结合的多肽成为关键技术点。项目依托Reymond教授已发展成熟的Chemical Sp
厦门大学
2021-04-14
天津大学发现新型结晶抑制剂，或成为肾结石患者福音
天津大学龚俊波团队与休斯敦大学等开展国际合作，成功发现一种新型结晶抑制剂。该抑制剂可有效抑制诱发尿酸盐结石形成的晶体生长，有望为肾结石患者带来福音。
天津大学
2023-02-07
重组野生型鸡半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其应用
本发明涉及重组野生型鸡半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其应用。获得重组野生型 cC 的方法是：利用 pGAPZ α A 载体构建野生型 cC 的表达系统；重组野生型 cC 在毕赤酵母 X-33 中表达；重组野生型 cC 的分离纯化。对重组野生型 cC 对鲢鱼鱼糜凝胶劣化抑制作用的检测方法是：鱼糜样品的制作；对所取鱼糜样品进行温浴处理，加重组野生型 cC 和未加 cC 成为对照组；处理样品进行 SDS-PAGE ，观察结果。本发明验证了重组野生型 cC 可以直接加入鱼糜制品中，能明显抑制鱼糜制品的凝胶劣化，在加工过程中能较好的保持其弹性，且其安全、无毒，有着良好的应用前景
辽宁大学
2021-04-11
一种Bcr-Abl双倍体抑制剂及其制备方法和用途
成果描述：一种Bcr-Abl双倍体抑制剂及其制备方法和用途。本发明公开了式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐,其结构式如下所示。本发明提供的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐,作为Bcr-Abl双倍体抑制剂,能够有效抑制酪氨酸激酶活性,可有效用于该类激酶异常活化相关的疾病治疗,对恶性肿瘤具有良好的治疗作用,该类抑制剂的制备方法简便,成本低廉,具有良好的应用前景。市场前景分析：本发明公开了式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐,其结构式如下所示。本发明提供的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐,作为Bcr-Abl双倍体抑制剂,能够有效抑制酪氨酸激酶活性,可有效用于该类激酶异常活化相关的疾病治疗,对恶性肿瘤具有良好的治疗作用,该类抑制剂的制备方法简便,成本低廉,具有良好的应用前景。与同类成果相比的优势分析：国内领先
成都大学
2021-04-10
一种苯甲酰胺类Hedgehog抑制剂及其制备方法和应用
本发明公开了一种苯甲酰胺类Hedgehog抑制剂及其制备方法和应用，所述抑制剂具有下述通式(I)所示的结构：相对于现有技术，本发明提供了一种新型的苯甲酰胺类化合物，其能够靶向Hedgehog信号通路中Smoothened蛋白，能有效避免Smoothened受体突变所引起的耐药性，从而能有效抑制Hedgehog信号通路，以及有效治疗Hedgehog信号通路相关肿瘤，如基底细胞癌(BCCs)、成神经管细胞瘤、乳腺癌、结肠癌或肺癌等。
东南大学
2021-04-11