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关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
miR-34c在体外诱导骨骼肌细胞分化中的应用
本发明涉及miR-34c在体外诱导骨骼肌细胞分化中的应用。本发明首次发现一种新的促骨骼肌细胞分化因子—miR-34c,通过Western blot和免疫荧光染色技术检测miR-34c对成肌细胞分化的影响,从而确定miR-34c在骨骼肌发育中的作用,对预防和治疗骨骼肌相关疾病具有重要的意义。
中国农业大学 2021-04-11
细胞色素C分子自组装纳米有序复合结构组装体及制备方法
本发明涉及细胞色素C分子自组装纳米有序复合结构组装体及制法,以羟基磷灰石纳米粒子为基本单元,在三维空间组装成纳米γ-氧化铝模板/羟基磷灰石纳米有序复合结构组装体(组装体1),然后与细胞色素C组装,得到细胞色素C/γ-氧化铝模板/羟基磷灰石纳米有序复合结构组装体,其细胞色素C平均表面含量为4.5×10
东北电力大学 2021-04-30
抗 HIV-1 多肽 C23,其编码序列及其制备方法
本发明涉及一种抗HIV-1的多肽C22、该多肽C22表达前体、编码多肽的 DNA序列、单体多肽的药物组合物,及其制法。本发明的多肽C22用融合蛋白表达 得到多肽前体,酶切得到多肽C22,工艺简单,且可提高最终产率,适合于工业化生 产。 
同济大学 2021-04-13
关于丰中子核16C的链状分子转动带的研究
不稳定原子核占有核素版图的绝大部分区域,近20多年来在实验室中逐步产生出来,表现出一系列新奇的结构和动力学性质,也带来新的应用前景。其中,丰中子原子核的特别奇异的线性链状分子结构已有多年理论预言,但实验发现十分困难,需用多种证据相互印证。此前多个实验组在14C中观察到链状分子态的个别证据(如北大组的前期工作[Phys. Rev. C 95, 021303R(2017) ])。 此次北大组在更加丰中子的16C中,通过反应Q值、能级、自旋、特征衰变纲图等多个观测量,完整确认了π2σ2构型的正宇称线性链状分子转动带的四个成员,成为这种结构研究的一项重要跨越。 此项研究的实验探测在我国的大科学装置兰州重离子加速器(HIRFL)上的RIBLL1放射性束流线上完成。实验采用每核子23.5 MeV的16C次级束流,通过非弹散射将16C激发到集团破裂阈值之上的高激发态。采用精密的零度粒子望远镜和多套大角度的探测器组合,精确测量末态全部三个粒子。通过全粒子能动量守恒关系逐事件推知入射粒子能量,避开了放射性次级束流能量扩散的缺陷,首次在弹核碎裂型次级束实验中得到分辨率很高的Q值谱,从而清晰的识别出16C的选择性衰变路径。分析过程并采用特殊方法区分了相邻硅微条信号的真假来源,大大提高了最终获得的多重关联真实事件数,从而在足够的统计下通过模型独立的角关联分析获得了分子转动带头号成员的自旋。实验最终确认了价中子处于π2σ2构型的正宇称线性链状分子转动带的四个成员:16.5 MeV(0+)、17.3 MeV(2+)、19.4 MeV(4+) 和21.6 MeV(6+)。图1概略显示了观察到的分子带成员及其衰变特性。实验还观察到一个可能的纯σ4构型的分子态(27.2 MeV),为后续实验提供了指引。
北京大学 2021-04-11
一种C型凝集素编码基因及其蛋白制备和应用
本发明涉及分子微生物学领域,具体的说是一种C型凝集素(C-type?lectin)及其制备和应用。C型凝集素为序列表SEQ?ID?No.1中的氨基酸序列所示。制备方法:以许氏平鮋cDNA为模板PCR扩增C型凝集素基因,构建质粒pLecC;将pLecC转化大肠杆菌BL21Transetta(DE3),对转化子进行诱导表达后,收集上清,浓缩后即得重组C型凝集素。所述C型凝集素对多种弧菌具高效凝集作用,经C型凝集素处理后的细菌对许氏平鮋的侵染能力显著降低。因此,该C型凝集素有望应用于鱼类细菌性病害的防治。
青岛农业大学 2021-04-13
萝藦C21甾体提取物及其制备方法和用途
萝藦系萝藦科Asclepiadaceae萝藦属植物萝藦Metaplexis japonica (Thunb.) Mak.,为《中药大辞典》所收载,味甘辛,性平,具有补益精气,通乳,解毒的功能,用于虚损劳伤,阳萎,带下,乳汁不通,丹毒疮肿。已有文献报道从萝藦中分离鉴定C21甾体类化合物,迄今从萝藦中分离鉴定的C21甾体类化合物包括去酰基萝藦苷元衍生物和苷3种,夜来香素苷元衍生物和苷20种,ramamone苷元衍生物和苷5种,肉珊瑚苷元1种,去羟基肉珊瑚苷元1种。   恶性肿瘤是目前严重危害人类健康的疾病之一,它以细胞异常增殖和转移为特点。世界卫生组织统计资料表明,2000年全球新发恶性肿瘤病例约1000万,死亡620万,患病2200万例;预计到2020年恶性肿瘤新发病例将达到1500万,死亡1000万,患病3000万例。化疗是恶性肿瘤综合疗法的方法之一,广泛用于术前、术中和术后,但肿瘤细胞多药耐药现象严重影响化疗对恶性肿瘤的疗效。克服肿瘤药物的多药耐药,恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性,寻找高效低毒的肿瘤细胞多药耐药逆转剂是当前肿瘤治疗药物的研究方向。
青岛大学 2021-04-13
B2C环境下的用户行为挖掘软件(B2CMiner)
在一个 B2C电子商务网站中,通常都会产生大量的数据,如用户资料,用户行为信息,用户消费信息,以及其他的一些日志信息等。如何利用这些数据增进对运营和业务情况的了解,帮助我们在运营管理及营销策略等方面做出及时、正确的判断,并且提供有效的决策支持—这就是B2CMiner 的核心课题。 与同类技术产品相比,B2CMiner具有如下的特点和优势: 强大的数据挖掘引擎实现了高效的关联规则分析、分类、和聚类算法,并且为 B2C电子商务应用进行了量体裁衣地优化和改进。 多种数据源处理能力可以处理关系数据库数据源, XML 数据源,文本(日志)文件数据源。 跨平台,部署灵活软件可以运行在 Windows ,Unix 和 Linux 上;而且 B2Cminer 和 web 应用程序耦合度小,灵活部署。无论是在网站运营前还是运营中都可以方便地使用。 主要应用范围: 电子商务网站,电子政务网站。 市场应用前景: 提高电子商务网站营业额5%-10%;提高电子政务网站。
北京交通大学 2021-04-13
开关变换器双缘脉冲频率调制C型控制方法及其装置
本成果来自国家科技计划项目,现已结题,并获得国家发明专利授权(ZL201310022501.5),知识产权属于西南交通大学。该成果公开了一种开关变换器双缘脉冲频率调制C型控制方法及其装置,根据基准电压Vref和输出电压Vos经过误差补偿器后生成的控制电压Vc与电感电流Is的关系,结合预设的恒定导通时间或恒定关断时间,产生三段时间t1、t2和t3,每个周期依次采用t1、t2、t3组成的控制时序,控制开关变换器开关管的导通与关断。本成果的优点是:瞬态响应速度快,稳压精度高,稳定性能好,电磁噪声小,抗干扰能力强,应用范围广,且具有限流功能。
西南交通大学 2016-06-27
一种多维-多级孔SiO2/C复合粉体及其制备
本发明涉及一种多维-多级孔SiO2/C复合粉体及其制备方法。其技术方案是:将稻壳置于盐酸、硫酸或草酸溶液中,90——100℃水浴1——2h,过滤;水清洗稻壳至清洗液的pH值为6——8,烘干,再加入氯化锌的水溶液中,放置24——72h,在80——100℃条件下保温36——144h,得到预处理稻壳;将预处理稻壳加入到含镍的有机配合物的溶液中,放置20——24h,在80——100℃条件下保温24——30h;然后在800——1300℃条件下于氩气或氩气气氛中保温3——4h,制得多维-多级孔SiO2/C复合粉体。本发明成本低廉、工艺简单、环境友好、产品附加值高和适用于工业化生产;用该方法制备的多维-多级孔SiO2/C复合粉体具有一维/三维复合、多维/多级孔原位形成、比表面大的特点。 (注:本项目发布于2014年)
武汉科技大学 2021-01-12
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