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关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
[5月23-24日·长春]教育科技人才一体化发展论坛
为深入贯彻习近平总书记关于教育的重要论述和全国教育大会精神,贯彻落实《教育强国建设规划纲要(2024—2035年)》和三年行动计划,展示宣传高校高质量建设成果,助推专业化创新型教师队伍建设,助推产教融合协同发展,中国高等教育培训中心决定举办“教育科技人才一体化发展论坛”。
中国高等教育学会 2025-05-09
污泥薄层干化设备
目前我国的污泥处置方式主要由卫生填埋、堆肥、直接土地利用和焚烧。 而污泥含水率是制约污泥处置的关键,污泥含水率从95%降至60%是填埋与堆肥的 起点,从95%降至50%是焚烧的起点。传统的机械式脱水法能将污泥的含水率降 至75%左右,要进一步降低含水率就要靠污泥干化技术来完成,干化环节的新技 术研发是实现污泥处理系统节能降耗的着力点。本成果开发的污泥干化设备用于城市污水污泥的干化处理,克服了现有污泥 干化设备换热效率低,热量损失大,粉尘量高等缺点。该设备可实现自动化持 续作业,把含水率为85%-70%的污泥干化为含水率为40%-60%的含水率水平。
重庆大学 2021-04-11
纳米晶杂化材料
1.成果介绍有机无机杂化发光材料是一类重要功能性杂化材料,因无机物与有机物在分子水平或纳米尺寸复合和杂化,使其制得的杂化材料同时兼具无机和有机组分的优良特性、便于分
南京工业大学 2021-01-12
数字化牙片机
本发明涉及数字化牙片机,属于口腔或牙科装置技术领域。本发明解决了非机械固定的不稳定性和非数字化控制的低效性。本发明包括牙片装置、摄片装置、支撑装置和驱动装置,支撑装置通过驱动装置连接于牙片装置和摄片装置下端,牙片装置包括牙片、卡板、摄像头和光源,通过摄像头确定牙片位置;摄片装置包括摄片机、固定台、过滤装置、控制单元、采集单元、蓝牙单元和电池单元,数字化控制更高效;支撑装置包括水平支架、竖直支架和底部支架,机械固定增加稳定性;驱动装置包括牙片驱动电机和摄片驱动电机,进行角度调整。本发明具有高稳定性和高成功率等优点。
青岛大学 2021-04-13
助力马铃薯主食化技术
上海交通大学 2021-04-13
小型化原子器件
成果创新点 主要技术创新路径(如涉及技术秘密,可简略描述): 利用多反射腔将原子磁力仪小型化的同时将检测灵敏 度提高一个量级,最终好于 50 fT/Hz1/2。引入微纳加工手 段,将产品标准化,从而可进行批量化生产。可进一步应 用于原子陀螺。 技术成熟度 关键技术研发阶段 市场前景 1.与医院合作用于生物磁场测量和可移动式磁成像; 2.共磁力仪用于惯性测量。
中国科学技术大学 2021-04-14
小型化原子器件
主要技术创新路径(如涉及技术秘密,可简略描述): 利用多反射腔将原子磁力仪小型化的同时将检测灵敏度提高一个量级,最终好于 50 fT/Hz1/2。引入微纳加工手段,将产品标准化,从而可进行批量化生产。
中国科学技术大学 2023-05-16
现代化温室大棚
该温室采用彩钢泡沫夹芯板作墙体,镀铝反光膜作内覆盖,配有软质贮热水箱、内墙反光膜、气力喷雾、可逆式除湿、 CO2 检测与发生等装置。具有如下特点:结构牢固,大大加强了温室抗风抗雪能力,并做到温室内无支撑柱(10m 跨度);保温性强,最低湿度时温室内外温差可达 15℃;操作方便、环境可控,室内环境更利于作物的生长;造价便宜,使该温室的造价只有传统温室的三分之二;移动方便,温室不用一土一砖,可方便地拆卸,有利于克服温室连作障碍。
扬州大学 2021-04-14
智能化电声测量
电声产品的计算机辅助测量(CAT)是近年来国际音频界的技术热点。中国是电声大国,有众多的电声企业,电声产品的一致性检测和寿命试验是企业检验产品质量的关键环节, 能更迅捷准确实现智能化电声测量的虚拟仪器有着广阔的应用前景。 南京大学音频声学研究室对智能化电声测量课题进行了研发,已获得了一项国家专利,申请了三项国家发明专利;已开发出两套虚拟测控电声测量仪器,适用于电声器件生产企业。
南京大学 2021-04-14
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