组蛋白去乙酰化酶抑制剂新药研发

传统的抗肿瘤药物，如烷化剂、铂类试剂、作用于核酸合成的药物、作用于微管蛋白合成

的药物等，一般存在毒性较大、选择性较低等问题，因此，研究寻找安全有效、选择性较好的

靶向性抗肿瘤药物具有重大的科学意义和巨大的社会价值。

组蛋白去乙酰化酶 (Histone Deacetylase，HDAC) 是治疗肿瘤的新靶标，其抑制剂

Vorinostat (SAHA) 和Romidepsin (FK228) 已分别于2006年和2009年经美国FDA批准上市用于治

疗表皮T细胞淋巴瘤；该类抑制剂显示出良好的肿瘤治疗效果及较小的毒副作用，是目前最具

前景的抗肿瘤药物之一。

本项目综合运用分子动力学模拟、计算机辅助药物设计、化学合成、药理学活性测试等

方法，通过“设计－合成/修饰－测试”的多次循环，开发了一系列结构新颖的四氢-γ-咔啉骨

架的HDAC抑制剂。该类抑制剂可以有效抑制HDAC总酶及HDAC1的活性，多个化合物的酶

活性都低于50 nM；并且，该系列多数化合物对Hela、A549、HCT116、K562、MCF-7等肿瘤细

胞株表现出比阳性对照药物SAHA更高的活性，多个化合物对所测肿瘤细胞株的抑制活性低于

1 μM，而对于人类正常细胞无抑制活性；在动物模型试验中，代表性化合物对接种Lewis肺癌

荷瘤小鼠模型表现出良好的治疗效果，且没有观察到明显的体重变化和毒性反应。因此，该类

HDAC抑制剂可以作为药物先导化合物用于制备抗肿瘤药物，为广大肿瘤病患者带来福音，也

向开发我国具有自主知识产权的抗肿瘤药物迈进一步。