成果简介： 饲料级微生态制剂在我国的研究与利用起步较迟，主要存在客户成本投入大，产品稳定性差，活菌含量低等问题。针对以上问题，本成果利用现代生物技术手段，完成了自主知识产权的饲料级芽孢杆菌和乳酸菌发酵及高密度活菌包埋技术研究。成果对饲料级芽孢杆菌和乳酸菌发酵条件进行优化，利用补料流加技术对其进行高密度培养，提高菌体的发酵密度，使发酵后的有效活菌数达到1×

1.痛点问题 尽管目前已有一系列临床治疗手段，但癌症仍然是人类健康与生命安全的最主要威胁之一，大多数癌症仍然有巨大的未满足医疗需求。抗肿瘤药物的研发依赖于靶点分子的鉴定。因此，依托于新的抑癌靶点，开发全新的抗肿瘤靶向药，是当前创新药研发的前沿。现有药物靶点主要是蛋白编码基因，所开发药物以靶向蛋白质的抗体药、小分子化合物药为主。 长非编码RNA（lncRNA）是近年来发现的一类不编码蛋白质的RNA分子，具有组织特异性强，功能复杂，种类数量大等特征。研究发现多个lncRNA与各种生物学过程相关，但是大多数lncRNA的生物学功能仍然未知。学术界已发现多个与肿瘤发生发展相关的lncRNA，但目前尚没有靶向lncRNA的抗肿瘤药物上市或在临床试验中。鉴于lncRNA复杂、多样化、特异性的生物学功能特征，这一大类分子有望成为新的疾病治疗靶点库。与已知的蛋白靶点相比，lncRNA研究少，易于获得原创、高价值的靶点专利。这要求基础研发工作在特定生理或疾病状态下，从成千上万的lncRNA中准确鉴定具有核心、基础生物学意义的lncRNA，并详细解析其细胞功能与分子机制，确定其作为疾病治疗靶点的可行性与科学基础。 2.解决方案 在此前的研究中，本项目组以肿瘤体系为研究对象，开发了基于信息论的多组学数据挖掘与lncRNA功能预测方法流程。在多种癌症中鉴定了具有核心生物学功能的lncRNA。例如，首次发现一个此前从未被研究过的lncRNA对于肝癌肿瘤细胞等高增殖率细胞的核仁结构及功能至关重要。研究证明该lncRNA在肿瘤中特异性地高表达，并且对于肿瘤细胞的快速增殖不可或缺，因此项目提出以该lncRNA作为肿瘤治疗靶点，开发抗肿瘤小核酸药或小分子化学药，控制肝癌发展。 项目技术核心是在肿瘤体系中鉴定重要lncRNA的技术流程，预期产品是针对一系列lncRNA新靶点的靶向药物。 3.合作需求 1)资金需求：针对新靶点lncRNA的小核酸药临床前研发需要的资金投入，在IND申报前需约2500-5000万元人民币； 2)孵化资源：公司研发所需办公及研发场地、实验室、计算服务器、分析与测试公共实验室等； 3)团队：生物医药科技公司管理团队、核酸药临床前研发团队、商务开发与合作团队、财务、法务等支持团队； 4)CRO公司合作：小核酸序列大规模合成、敲低效率验证、动物模型、药物毒理、药代动力学、免疫原性等指标测试； 5)大型医药公司合作：商讨未来技术转让方案，利用大型医药公司临床开发资源，开展临床研发合作； 6)药物递送平台合作：针对小核酸药靶向递送需求，开展不同递送工具的合作开发； 7)临床医院合作：针对临床治疗需求，开展小规模IIT临床试验，准备IND申报； 8)基础研究合作：与lncRNA研究领域内国内外基础研究团队合作，开发新的lncRNA靶点。

利用合成gRNA-靶序列的高通量文库允许直接在细胞环境中便捷和高通量地收集gRNA活性数据，由此建立的计算模型来预测gRNA的活性比较可靠。

项目简介研发背景：抗凝血药物的临床应用极为广泛，在骨科手术，心脏手术，抗脑卒中等方面具有数十年的使用历史。肝素类药物，包括目前大范围应用的低分子肝素与合成肝素等是针对诸多临床适应症不可替代的抗凝血药物。作为肝素结构上的类似物，岩藻糖基化硫酸软骨素(FuCS)是近年来被重点关注的具有抗凝血活性的新结构分子。其可从天然海参中提取得到，深入的天然产物化学研究表明 FuCS 九糖片段具有与市售低分子量肝素相当的抗凝血活性，且已观测到此类结构多糖的口服抗凝活性。继续研究这一新结构多糖的抗凝活性机制并对相关分子结构进行优化是开发新一代类肝素抗凝药物的必要举措。前景预测：肝素的抗凝活性极为出色，目前每年的全球销售额可达数十亿美元并继续保持着较高的增长率。但由于其口服无活性的性质，使得相关临床应用仅局限于医院等专业医疗机构。另一方面，肝素的潜在出血风险是限制肝素大范围应用的另一问题。我们所研究的 FuCS 九糖是肝素寡糖的结构类似物，同属于糖胺聚糖家族，但由于 FuCS 独特的化学结构，使得其具有口服抗凝活性，且药理活性机制表明其可选择性激活内源性凝血通路，因而在出血倾向方面相比肝素具有更高的安全性。项目团队开发了一种可以简便合成 FuCS 九糖的化学合成工艺。这一工艺的实现可以提高 FuCS 的可获得性，降低目标药物的获取难度，并且保障其后续开发中的质控水平。该工艺是支撑目前 FuCS 分子库建立、后期药物筛选与中式放大的最优合成路线，应用前景广阔项目团队 团队由药学院李中军教授领导。李教授是北京大学天然药物与仿生药物国家重点实验室学术委员会成员，北京大学药学院学术委员会成员，其在糖类药物的基础研究与技术开发方面具有 30 年的实操经验。获得包括施维雅科学奖在内的众多学术荣誉，发表超过 150 篇 SCI 论文，拥有超过 20 项授权发明专利。团队成员包括 3 名副教授，1 名讲师，5 名博士研究生及 10 名硕士研究生。李教授领导的团队与国内领先的疫苗生产企业康希诺生物股份公司保持密切的合作关系；李教授本人曾长期担任上市公司——深圳信立泰股份公司的独立董事；李教授曾开发一条红景天苷的合成工艺并成功实现了技术转让。李教授在国内糖化学与糖类药物领域积累了深厚的学术经验，拥有广泛的人际关系。应用范围 临床抗凝血用，包括手术抗凝血，居家日常抗凝血使用等。项目阶段 候选药物（细胞水平研究阶段）。知识产权 已申报两项中国发明专利：  1、 岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖及其制备方法、组合物和用途，申请号：2018107787336  2、 岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖糖簇及其制备方法，申请号 2017103131376合作方式 技术入股、技术转让。

 大气污染的日益严重，雾霾天气逐渐增多，对传感器的性能提出了更高的要求，然而对于气体传感器的研究却缺乏大型的、一体化、同时实现多种气体在线检测的设备作为支撑。本课题组经过多年探索，自主研发了具有领先水平的一体化混合配气和气体传感器在线检测系统SJTUGDS-919。该套设备硬件经精心设计和严格验证，具备气体传感研究过程中常用到的所有功能，且所有控制都能在上位机软件上完成，实现了完全的自动化。 本套设备可以实现对气体传感器的快速在线检测,支持自动采集、自动计算、自动标定。该系统可以实现多组分复杂气体的精确稀释和配比，为传感器的多组分定性、定量识别和测量提供保障，并且集动态检测、静态检测、探针检测于一体。同时，该套设备还可以调节气氛的压力和湿度，并首次实现气体温度和传感器温度的协同调控，精准模拟了真实大气环境。应用此套设备，可大幅度缩短研发时间，降低实验成本，极大的提高工作效率，保证气体传感器研发工作的顺利推进。 本项目研发依托于“微米/纳米加工技术”国家级重点实验室和“薄膜与微细技术”教育部重点实验室等先进平台，本套系统现已申请八项发明专利，两项软件著作权。应用此套系统已开展科研项目十余项，发表高水平论文50余篇。SJTUGDS-919是首创的高度集成化的国内一流的气体传感器检测系统，是气敏研究和传感器器件研发的必备利器，是治理大气污染的开山斧！目前正在寻求将此系统设备产业化，推向市场。

大气污染的日益严重，雾霾天气逐渐增多，对传感器的性能提出了更高的要求，然而对于气体传感器的研究却缺乏大型的、一体化、同时实现多种气体在线检测的设备作为支撑。本课题组经过多年探索，自主研发了具有领先水平的一体化混合配气和气体传感器在线检测系统SJTUGDS-919。该套设备硬件经精心设计和严格验证，具备气体传感研究过程中常用到的所有功能，且所有控制都能在上位机软件上完成，实现了完全的自动化。 本套设备可以实现对气体传感器的快速在线检测,支持自动采集、自动计算、自动标定。该系统可以实现多组分复杂气体的精确稀释和配比，为传感器的多组分定性、定量识别和测量提供保障，并且集动态检测、静态检测、探针检测于一体。同时，该套设备还可以调节气氛的压力和湿度，并首次实现气体温度和传感器温度的协同调控，精准模拟了真实大气环境。应用此套设备，可大幅度缩短研发时间，降低实验成本，极大的提高工作效率，保证气体传感器研发工作的顺利推进。 本项目研发依托于“微米/纳米加工技术”国家级重点实验室和“薄膜与微细技术”教育部重点实验室等先进平台，本套系统现已申请八项发明专利，两项软件著作权。应用此套系统已开展科研项目十余项，发表高水平论文50余篇。SJTUGDS-919是首创的高度集成化的国内一流的气体传感器检测系统，是气敏研究和传感器器件研发的必备利器，是治理大气污染的开山斧！目前正在寻求将此系统设备产业化，推向市场。

 采用直流技术对海上风能进行汇聚和传输可以同时提高系统可靠性和灵活性，DC/DC变换器用于匹配不同电压等级以及接入直流发电和储能设备，为实现中高压直流电网中高效可靠的直流-直流变换，本项目首先研究中高压模块化多电平DC/DC变换器的可行电路拓扑结构，研究模块化多电平DC/DC变换器的运行和控制机制，解决均压控制问题，实现其电压和功率控制功能。依据理论研究成果，本研究组开发了60kW模块化多电平DC/DC变换器样机，对样机的测试结果验证理论分析以及所提出控制算法的有效性。 通过本项目的实施，解决了模块化多电平DC/DC变换器的调制、均压、控制等关键问题，验证其应用于直流电网的可行性。为未来直流电网的建设提供率了重要的理论参考和工程借鉴依据。 在本项目实施过程中，以国家千人计划，项目和中英自然科学基金项目为依托，本研究组与国家电网电力科学研究院、英国Strathclyde大学、英国Aberdeen大学合作开发了“带有DC/DC直流电压变换的大型新能源多端直流接入系统”的实证平台，研究和验证了直流电网的运行机制。针对模块化多电平DC/DC变换器，本研究组已申请专利一篇，发表多篇论文。

研发背景：抗凝血药物的临床应用极为广泛，在骨科手术，心脏手术，抗脑卒中等方面具有数十年的使用历史。肝素类药物，包括目前大范围应用的低分子肝素与合成肝素等是针对诸多临床适应症不可替代的抗凝血药物。作为肝素结构上的类似物，岩藻糖基化硫酸软骨素(FuCS)是近年来被重点关注的具有抗凝血活性的新结构分子。其可从天然海参中提取得到，深入的天然产物化学研究表明FuCS九糖片段具有与市售低分子量肝素相当的抗凝血活性，且已观测到此类结构多糖的口服抗凝活性。继续研究这一新结构多糖的抗凝活性机制并对相关分子结构进行优化是开发新一代类肝素抗凝药物的必要举措。 前景预测：肝素的抗凝活性极为出色，目前每年的全球销售额可达数十亿美元并继续保持着较高的增长率。但由于其口服无活性的性质，使得相关临床应用仅局限于医院等专业医疗机构。另一方面，肝素的潜在出血风险是限制肝素大范围应用的另一问题。我们所研究的FuCS九糖是肝素寡糖的结构类似物，同属于糖胺聚糖家族，但由于FuCS独特的化学结构，使得其具有口服抗凝活性，且药理活性机制表明其可选择性激活内源性凝血通路，因而在出血倾向方面相比肝素具有更高的安全性。项目团队开发了一种可以简便合成FuCS九糖的化学合成工艺。这一工艺的实现可以提高FuCS的可获得性，降低目标药物的获取难度，并且保障其后续开发中的质控水平。该工艺是支撑目前FuCS分子库建立、后期药物筛选与中式放大的最优合成路线，应用前景广阔。

酶制剂产品包括角质酶、磷脂酶 A1、α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、木聚糖酶、普鲁兰酶、异淀粉酶、生麦芽糖淀粉酶、β-淀粉酶等；功能性食品包括-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、大元环糊精、2-O-D-吡 喃葡萄糖基抗坏血酸(AA-2G)、低聚半乳糖、D-阿洛酮糖、异麦芽酮糖、海藻糖、L-茶氨酸、L-瓜氨酸、γ-氨基丁酸、短链芳香酯、 -熊果苷、低聚异麦芽糖、低聚龙胆糖等。 功能性食品的作用： 增强免疫力，抗衰老；防癌、抗癌；降低血脂和血压；保护肝脏；调节肠道菌群，改善肠道功能；促进维生素合成与吸收。

剪切变稀是流体的一种流变学行为，某些流体在施加剪切力后，流体的粘度降低。现已发现不少天然产物及聚合物的溶液具有剪切变稀的特性，同时，剪切变稀性质也得到广泛应用，如：大多数涂料被赋予剪切变稀特性，涂刷时，对涂料施加剪切力，涂料变稀，易于均匀地分散在被涂覆物表面，一旦停止涂刷，剪切力消失后，涂料粘度恢复到施加剪切力前的粘度，限制涂料自发流动，避免产生涂层不均一、流挂等现象。随着剪切变稀性质研究的深入，以及应用范围的不断扩大，对剪切变稀性能要求也在不断提高，不时有具备剪切变稀性质的聚合物设计合成出来。其中，聚丙烯酸因其易于合成、性能可调等优点逐步在市场上占据主导地位。疏水改性聚丙烯酸聚合物是聚丙烯酸剪切稀化剂的第二代产品。较第一代碱溶胀型聚丙烯酸剪切稀化性更容易控制，可调范围更宽。尽管疏水改性聚丙烯酸聚合物剪切稀化性能可调范围宽，但是市售产品并不能做到面面俱到，覆盖整个需求范围。本项目即根据需求方的提出的特殊性能要求开发特定疏水改性聚丙烯酸聚合物。 需求方性能要求如下： 1）与丙二醇有很好的相容性；2）剪切稀化指数（0.3rpm与30rpm的粘度比值）要求20℃≥15，-20℃≥10，且30rpm粘度值小于1000；3）粘度对盐的敏感性高；4）耐剪切：2000rpm剪切5min，要求粘度损失小于10%；5）高温稳定性：要求80℃还能保持增稠效果。 目前市售疏水改性丙烯酸聚合物的均是针对水体系开发的，本项目要求与丙二醇有相容性，针对的不完全水体系，必须有特定结构的聚合物才能满足要求。 疏水改性丙烯酸聚合物在国外已经有相关产品上市，但是作为产品，市场定位是应用，这类产品是以功能化的角度进入市场，比如：水性涂料增稠剂等。根据需求方提供的信息，市场上没有专用除冰液增稠剂产品。由于生产企业对产品结构保密，无法从产品结构方面全面了解国外状况，因此无法从产品结构判定市场上是否满足需方要求的产品。 国内还没有见到疏水改性丙烯酸有影响力的产品，市售产品还仅为第一代的碱溶胀型聚丙烯酸。需求方试用了国内所有产品，均不能达到性能要求。 从30年前提出部分疏水改性丙烯酸的理念后，国内外学术界有过大量研究，不过学术研究与产品技术开发着眼点不同，现有的报道都是对结构性能的一般规律性研究，体统合成制备方面研究报道很少。更重要的是尚未看到水-丙二醇体系的相关研究。 根据现有资料，疏水改性聚丙烯酸聚合物制备可以分为两大类：合成法和改性法。合成法采用疏水性单体与丙烯酸共聚使聚合物结构中带有疏水性基团；改性法用市售聚丙烯酸通过酯化方法在丙烯酸链上带上疏水性基团。合成法的优点是可进行分子设计，疏水性可调范围宽、改性法的优点是较合成法简单，但是疏水可调性受限。疏水改性聚丙烯酸制备的工艺路线分为：1、沉淀法，聚合物结构容易控制，高校科研单位以发文章为目的均采用此法。但是，该方法后处理极为繁琐，通过环评难度较大；2、界面聚合法，工艺简单，但是，产品质量差，而且不稳定；3、胶束共聚法，工艺也较为简单，产品质量虽然不如沉淀法好，但是，产品质量稳定；以上3条工艺路线为合成法。4、聚合物改性法，产品质量较易控制，也较为稳定，但是成本较高，后处理也较为复杂。 本研究组已有30多年的聚合物合成研究经历，承担过多个聚合物制备类项目，涉及的单体基本为丙烯酸类，苯乙烯类。曾经承担过疏水改性丙烯酸的合成项目，用于油田高温、高盐地层的采油。对疏水改性丙烯酸聚合物合成有一定的经验。 本项目开发50L“较高剪切稀化指数的碱溶胀疏水改性聚丙烯酸聚合物”制备技术，制备的“较高剪切稀化指数的碱溶胀疏水改性聚丙烯酸聚合物”达到需求方提出的技术指标。本项目采用疏水性单体与丙烯酸共聚的方法制备“较高剪切稀化指数的碱溶胀疏水改性聚丙烯酸聚合物”。该路线疏水性可调范围宽，变化不同结构的疏水性单体及含量即可加以调节。同时，剪切稀化指数也可以用此方法调节。采用胶束共聚工艺路线，生产过程易于控制，产品质量稳定。