"团队通过自主知识产权的专利技术首次诱导了能够特异性识别高危型HPV病毒的特异性抗体。基于该抗体，团队研发了高危型HPV免疫诊断试剂盒，通过胶体金试纸和ELISA试剂盒检测受试者的宫颈分泌物，从而快速便捷的判断受试者是否感染高危型HPV。 团队已开发了以10C9为代表的一系列特异性识别高危型HPV的单克隆抗体，具有极高的灵敏度与特异性。基于这一序列的特异性抗体，完成了高危型HPV特异性抗体的研制，并组装成试剂盒，目前正在进行临样本检测和灵敏度优。 该技术目前国际上无同类产品，属于国际原始创新。研究成果已经申请了1项国内专利和两项国际专利，在基于免疫的快速诊断高危HPV感染上具有革命性突破。"

1.痛点问题 复发转移的晚期癌症患者缺乏有效的治疗手段、生存期望低，迫切需要新的治疗方法。作为新兴的精准医学治疗手段，以CAR-T细胞治疗为代表的免疫疗法得到了快速发展，但因其治疗费用昂贵、适应症限制和安全性等问题限制了其临床广泛应用。 2.解决方案 本项成果的核心技术之一STAR（SyntheticTcellreceptorandAntigenReceptor）-T，即“合成T细胞受体和抗原受体”，采用了创新型T细胞受体-抗体复合物结构，具有天然双靶点的结构优势，由于整合了抗原识别区与TCR恒定区及其活化通路，因此具有亲和力高、特异性强的特性，在细胞治疗血液瘤和实体瘤方向具有良好的临床应用前景和广阔的产品市场空间。此外，另一项成果涉及优化的TCR-T技术，突破了传统TCR-T特定功能性序列的获取难题和针对不同患者HLA型的TCR分型难题，使TCR-T细胞治疗的产业化应用成为可能。 本项成果预期基于STAR-T和TCR-T技术产出针对血液瘤、实体瘤、病毒性感染等疾病相关的细胞治疗产品。

1.痛点问题 复发转移的晚期癌症患者缺乏有效的治疗手段、生存期望低，迫切需要新的治疗方法。作为新兴的精准医学治疗手段，以CAR-T细胞治疗为代表的免疫疗法得到了快速发展，但因其治疗费用昂贵、适应症限制和安全性等问题限制了其临床广泛应用。 2.解决方案 本项成果的核心技术之一STAR（SyntheticTcellreceptorandAntigenReceptor）-T，即“合成T细胞受体和抗原受体”，采用了创新型T细胞受体-抗体复合物结构，具有天然双靶点的结构优势，由于整合了抗原识别区与TCR恒定区及其活化通路，因此具有亲和力高、特异性强的特性，在细胞治疗血液瘤和实体瘤方向具有良好的临床应用前景和广阔的产品市场空间。此外，另一项成果涉及优化的TCR-T技术，突破了传统TCR-T特定功能性序列的获取难题和针对不同患者HLA型的TCR分型难题，使TCR-T细胞治疗的产业化应用成为可能。 本项成果预期基于STAR-T和TCR-T技术产出针对血液瘤、实体瘤、病毒性感染等疾病相关的细胞治疗产品。

2020年4月29日，《自然》杂志在线发表了清华大学医学院、免疫学研究所祁海课题组、上海科技大学胡霁课题组、清华大学麦戈文脑科学研究所钟毅课题组的合作论文，题目是“受行为影响的脑活动调控体液免疫应答”（Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation）。通过小鼠模型，该研究发现了一条从大脑杏仁核和室旁核CRH神经元到脾内的神经通路——这条通路促进疫苗接种引起的抗体免疫应答，并可通过响应躯体行为刺激对免疫应答进行不同调控。据作者介绍，这是迄今发现的第一条解剖学明确、由神经信号传递而非内分泌激素介导的、中枢神经对适应性免疫应答进行调控的通路，它的发现为神经免疫学研究拓展出了一个新方向。 “勤動”与增强免疫的中枢神经核团与环路 首先，研究者开发了一种新型去除小鼠脾神经的手术，发现这种小鼠在疫苗接种后所能产生的浆细胞（抗体分泌细胞）数量有明显缺陷，暗示了脾神经冲动信号对B细胞应答有促进作用。通过药理学、遗传学实验，他们继而发现B细胞表达乙酰胆碱9受体对脾神经的这个促进作用不可或缺。通过体内细胞剔除实验，研究者发现在肾上腺素能的脾神经和需要感知乙酰胆碱的B细胞之间，最可能起到了“换元”作用的，是新近发现的可感受去甲肾上腺素而分泌乙酰胆碱的T细胞。 进一步，作者通过伪狂犬病毒逆行追踪，发现脾神经与室旁核（PVN）、中央杏仁核（CeA）有连接。这两个区域的功能与应激、恐惧反应紧密相关，而两处共有的一类神经元是表达CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）的神经元。CRH神经元是掌控垂体-肾上腺轴的上游神经元，其激活可导致肾上腺大量释放糖皮质激素，调整机体应激，抑制免疫系统活动。这个已知抑制免疫的内分泌功能，不能解释作者看到的免疫增强的现象。但会不会CRH神经元还可以直接操控脾神经，通过神经通路传导免疫增强的信号来促进浆细胞的产生呢？ 为检验这一假说，研究者通过光遗传学实验，发现刺激CeA/PVN的CRH神经元后几秒钟之内就会记录到脾神经的电信号明显加强，证明CeA/PVN与脾间的确有通路连接（图1）。进而，作者通过CRH神经元剔除、DREADD化学遗传学抑制及激活的方法，证明 CeA/PVN CRH神经元活性对应调控了脾内B细胞应答产生浆细胞的过程。 图1 光遗传学实验证明CeA/PVN CRH 神经元与脾神经的连接 自主神经活动可以受外界环境及行为的影响。那么，有没有行为可以刺激这条脑-脾神经轴从而增强免疫应答呢？作者通过监测小鼠在不同行为范式下 CeA/PVN 的 CRH 神经元活动发现，一个他们新开发的“孤立高台站立”（elevated platform standing，如图2和视频）行为可以同时激活这两个核团的CRH神经元。 自主神经活动可以受外界环境及行为的影响。那么，有没有行为可以刺激这条脑-脾神经轴从而增强免疫应答呢？作者通过监测小鼠在不同行为范式下 CeA/PVN 的 CRH 神经元活动发现，一个他们新开发的“孤立高台站立”（elevated platform standing，如图2）行为可以同时激活这两个核团的CRH神经元。 图2 孤立高台站立模式图 更重要的是，抗原接种后第二周里，每天经历这个行为范式两次，小鼠抗原特异的抗体就可以增加约70%。这种行为增强抗体应答的效果，依赖于CRH神经元、依赖于脾神经、并且需要B细胞表达的乙酰胆碱受体。虽然高台站立可以看作是一种应激范式，但并非所有导致应激状态的行为都能增强免疫。作者测试了神经生物学研究中常用的捆绑模型，发现这一范式更强烈而持久激活PVN的CRH神经元，但抑制 CeA 的 CRH 神经元，致使机体持续产生高水平的糖皮质激素，对免疫应答产生了抑制作用。 至此，研究者在这项研究里鉴定、证明了一条对适应性免疫具有增强功能的脑-脾神经轴，揭示了CRH神经元的双重免疫调节功能——经典已知的垂体-肾上腺神经内分泌免疫抑制作用和新发现的经神经环路直接作用于脾的免疫增强作用。 神经免疫学方兴未艾，目前的主要方向包括：以CNS和外周神经为靶器官，研究组织固有的小胶质细胞和招募而至的免疫细胞在系统稳态与病变中的作用；研究中枢及外周神经与淋巴器官和屏障组织（肠上皮等）里固有免疫细胞（巨噬细胞、ILC等）的信号交互与功能互调等。刚刚发表的这一新工作，使研究者认识到淋巴细胞介导的适应性免疫应答也可以受到中枢-外周神经环路的直接调控，以及通过躯体行为正向调节免疫应答的一个生物学基础。 针对最后一点，祁海特别指出，锻炼身体（躯体运动）可以增强“免疫力”，这个几乎所有人或多或少都接受的常识性结论，其背后的科学依据其实远不清楚。他认为，他们发现的脑-脾轴可能为此提供了一个环路方面的解释。我们适度锻炼，可能如同小鼠的EPS，恰到好处地刺激了CeA和PVN的CRH神经元，增进了浆细胞和抗感染抗体的生成。相反，频繁马拉松跑后人们易于感冒，可能是过度应激导致的免疫抑制超越了免疫增强效果。祁海猜测，未来通过神经免疫学的进一步研究，应该可能在特定神经元、神经环路水平定量描述、评价不同锻炼方式、不同躯体运动形式、乃至不同“冥想”“禅修”过程对免疫系统的影响，从而帮助我们为加强“免疫力”而正确选择锻炼或其他增进健康的方式提供更明确的科学依据。这也是题图“勤動”所表达的愿景。 清华-北大生命科学联合中心2013级博士生张旭、清华生命学院2016级博士生雷博、上海科技大学2015级博士生袁媛、清华PTN项目2016级博士生张厉为本文的共同第一作者。该得到科技部和国家自然科学基金委科研基金的支持。祁海课题组还得到北京市科委、清华-北大生命科学联合中心、清华大学免疫学研究所、北京生物结构前沿研究中心、北京市慢性病免疫学研究重点实验室的支持。钟毅课题组得到清华麦戈文脑科学研究所的支持。另外，中国科学院武汉数学物理研究所徐福强课题组、清华大学药学院廖学斌课题组、首都医科大学孙文智课题组为本研究的顺利开展和完成作出了重要贡献。 论文链接： https://www.nature.com/articles/s41586-020-2235-7

“NMT界乔布斯”许越先生推荐创新平台 中关村NMT产业联盟推介成员单位创新产品 “生物安全，人人有责” 推出背景： 在国际竞争白热化，战争形态多样化的今天，生物安全已成为国家安全的重要组成部分，为积极应对这一挑战，2019年10月，生物安全法草案于首次提请十三届全国人大常委会第十四次会议审议。本次新冠肺炎疫情的爆发，让各界更加意识到，生物安全对于确保国家安全、保障社会稳定、人民群众生命安全和身体健康的重要性。 国家安全就是国家竞争，归根结底又是科技实力的竞争！因此，作为中国的高新技术企业，中关村NMT联盟的会员单位，旭月（北京）科技有限公司利用20多年的技术积累，以NMT：非损伤微测技术为底层核心技术，迅速推出了与国家生物安全相关多种检验，监测仪器设备，以及适用于多个学科及领域的研发平台： 《NMT生物安全创新平台》特制系列产品！   应对挑战： 1）活体组织器官水平研究：随着研究的深入，单细胞的生理状态，以及对药物的生理反应，与处于机体组织器官中的细胞的差异，已逐渐成为研究中的瓶颈。NMT不仅可以检测单细胞，还可以实现对细胞的原位检测，以及对活体组织器官的在体检测，很好地弥补了这一研究手段的空白。 2）免疫细胞代谢表型差异：通过对T细胞代谢表型，以及对αCD3/αCD28激活的反应，评价T细胞活化对自身免疫疾病的治疗效果。 分类及用途： 1）《细菌免疫机理研究NMT工作站》（型号：NMT-BIM-100） 基于底层核心NMT技术，以及成熟的技术解决方案，让科研人员可以马上投入相关科研创新工作。   2）《细菌免疫机理研究NMT工作站》（型号：NMT-BIM-200） 基于底层核心NMT技术，结合自身科研兴趣，以及其它相关技术参数，在我方技术人员协助下形成技术解决方案，让科研人员建立更具独有创新特色的实验平台。   《细菌免疫机理研究NMT工作站》（型号：NMT-BIM-100） 应对挑战： 1）活体组织器官水平研究：随着研究的深入，单细胞的生理状态，以及对药物的生理反应，与处于机体组织器官中的细胞的差异，已逐渐成为研究中的瓶颈。NMT不仅可以检测单细胞，还可以实现对细胞的原位检测，以及对活体组织器官的在体检测，很好地弥补了这一研究手段的空白。 2）免疫细胞代谢表型差异：通过对T细胞代谢表型，以及对αCD3/αCD28激活的反应，评价T细胞活化对自身免疫疾病的治疗效果。 用途： 基于底层核心NMT技术，以及成熟的技术解决方案，让科研人员可以马上投入相关科研创新工作。   参数： 1.基本功能： 1.1针对细菌免疫机理研究设计 1.2活体、原位、非损伤检测 1.3可检测指标：H+、K+、Ca2+、Cl-、O2 2.性能： 2.1自动化操作 2.2长时间实时和动态监测 2.3无需标记 2.4立体3D流速检测 3.软件： 3.1imFluxes智能软件，可直接检测、输出离子分子的浓度与流速   《细菌免疫机理研究NMT工作站》（型号：NMT-BIM-200） 应对挑战： 1）活体组织器官水平研究：随着研究的深入，单细胞的生理状态，以及对药物的生理反应，与处于机体组织器官中的细胞的差异，已逐渐成为研究中的瓶颈。NMT不仅可以检测单细胞，还可以实现对细胞的原位检测，以及对活体组织器官的在体检测，很好地弥补了这一研究手段的空白。 2）免疫细胞代谢表型差异：通过对T细胞代谢表型，以及对αCD3/αCD28激活的反应，评价T细胞活化对自身免疫疾病的治疗效果。 用途： 基于底层核心NMT技术，结合自身科研兴趣，以及其它相关技术参数，在我方技术人员协助下形成技术解决方案，让科研人员建立更具独有创新特色的实验平台。   参数： 1.基本功能： 1.1针对细菌免疫机理研究和研发设计 1.2活体、原位、非损伤检测 1.3可检测指标：H+、K+、Ca2+、Cl-、O2 1.4可实时监测和记录检测时的环境参数：温度、湿度、大气压、海拔、经纬度 1.5配备新指标拓展功能 2.性能： 2.1自动化操作 2.2长时间实时和动态监测 2.3无需标记 2.4立体3D流速检测 3.软件： 3.1imFluxes智能软件，可直接检测、输出离子分子的浓度与流速，以及检测时的环境参数

本发明涉及基因工程领域，具体地，本发明涉及一种豇豆胰蛋白酶抑制剂基因、及其应用、大量制备豇豆胰蛋白酶抑制剂的方法。如上所述本发明的发明人首先利用pcr反应从豇豆基因组dna中直接获得cpti基因(cpti基因不含有内含子)，然后优化改造所述cpti序列，改造后的序列在大肠杆菌中的表达量和表达比活性都有显著改进。

项目成果/简介:本发明涉及基因工程领域，具体地，本发明涉及一种豇豆胰蛋白酶抑制剂基因、及其应用、大量制备豇豆胰蛋白酶抑制剂的方法。如上所述本发明的发明人首先利用pcr反应从豇豆基因组dna中直接获得cpti基因(cpti基因不含有内含子)，然后优化改造所述cpti序列，改造后的序列在大肠杆菌中的表达量和表达比活性都有显著改进。

完成团队简介：团队负责人宫永宽教授，日本佐贺大学博士、加拿大蒙特利尔大学博士后、美国西北大学生物医学工程系访问教授；现任西北大学材料科学新技术研究所所长、博士生导师、二级教授，西安市仿生生物材料与器件工程实验室主任。研究团队包括教授3人，副高职称6人，博士后及博、硕士研究生30人。 成果内容：将仿细胞膜结构涂层完美的体内隐形作用与肿瘤靶向分子的靶向作用结合，集成在纳米载体表面，可以制造出在血液中长循环、对肿瘤细胞高选择性结合的新型纳米药物载体“隐形生物导弹”。“隐形生物导弹”抗癌药物的开发应用，可从根本上解决癌症早期诊断困难、化疗毒副作用大的世界难题，获得巨大的社会及经济效益。 成果优势及用途：设计构建仿细胞膜结构的纳米载体获得了超长的血液循环半衰期（90小时，国际领先），具有优异的体内隐形性能；将叶酸等肿瘤靶向分子引入纳米载体表面可提高肿瘤细胞摄取4至8倍，靶向作用显著。    成果成熟度：癌症化疗药物“隐形生物导弹”已经完成实验室验证，需要进行大批量动物实验、申请临床批件。 预期成果收益：以“隐形生物导弹”抗癌药物为例，进一步市场化放大、获得国家临床实验批件约需投入5000万元（占50%）。若以建100吨/年规模的装置计算，产品生产成本约50万元/吨，销售收入200万元/吨产品，净利润约为15000万/年，投产后约8个月可收回成本。 成果知识产权情况 专利号 专利名称 专利状态 知识产权权属 ZL200610105049.9 仿细胞膜结构共聚物及其制备方法和应用 授权 独占 ZL200910219143.0 一种仿细胞外层膜结构修饰涂层制备的方法 授权 独占 ZL201010192087.9 仿细胞外层膜结构聚合物交联纳米胶束的制备方法 授权 独占 ZL201110205373.9 仿贻贝粘附蛋白和细胞膜结构共聚物及其制备方法和应用 授权 独占 ZL201310469385.1 一种通过聚多巴胺涂层构建功能化表界面的方法 授权 独占 陕科鉴字[2014]第019号 仿细胞膜结构聚合物表面改性技术及应用 鉴定成果 国际领先  

手性药物在化学药物中占有相当的比例，在化学合成药物中有1/3甚至更多的手性或者手 性对映体构成的外消旋体。药理学研究表明，手性药物的各对映体在进人人体后药理作用有着 明显差异，这使得对光学纯单一对映体的需求量不断增加，对其纯度要求也越来越高。 在手性药物的分离中，模拟移动床色谱具有周期短、成本低、分离效率高、固定相利用 率高、流动相循环使用、自动化连续操作等优势，已被国际上公认为制备规模拆分手性药物的 最有效手段。采用模拟移动床色谱分离手性化合物的技术一直被美国UOP、法国Novasep、德 国Knauer、日本Daicel Chemical等少数几家大公司所垄断。在我国的发展尚处于起步阶段，对 SMB过程的研究无论从基础体系的设计，还是此项技术的工程应用都相对发展缓慢。 通过研究同步和异步模拟移动床过程模拟优化设计理论体系，建立了大规模手性化合物拆 分的新方法。采用VARICOL-Micro 装置，可成功分离愈创甘油醚、反-均二苯乙烯氧化物、氨 鲁米特，得到单一对映体产品纯度达到 99.0%以上。VARICOL-Micro 装置从法国诺华赛公司引 进, 该装置同时具备SMB (同步切换) 和Varicol (异步切换) 两种操作模式。与传统同步控制的模 拟移动床技术相比，异步控制的Varicol技术能够在少于同步控制SMB色谱柱数量的条件下实现 同样的分离效果，降低分离成本并更有效的利用了固定相。

技术分析（创新性、先进性、独占性） （1）耐药菌感染已经成为危害公共安全和人类健康的重大疾病 近年来，随着抗菌药物的增加和广泛应用，细菌耐药性问题日益突出，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌、多种耐药性结核杆菌(MDRMT) 等超级耐药致病菌相继产生和扩散，严重危害公共安全和威胁人类健康，减少耐药菌株的生成和研制新的抗菌药物不仅成为医药界必须解决的重大问题，而且引起了国际社会和各国政府的高度关注。2014年，WHO首次发布了全球抗生素耐药报告；2016年，联合国在纽约联合国总部召开“抗生素耐药性问题高级别会议”，WHO再次发布报告，全面审视了全球的耐药菌情况。2016年在杭州举行的二十国集团（G20）领导人峰会，专门提出要推动全球应对抗生素耐药性问题。美国、中国等国家高度重视耐药菌的危害和防控，美国政府2015年制定了为期5年的抗击耐药细菌国家行动计划；中国政府制定了《遏制细菌耐药国家行动计划（2016 —2020 年）》。耐药菌感染，已经成为危害世界公共安全和人类健康的重大疾病。 （2）中医药防治感染性疾病具有确切的疗效和明显的优势 感染性疾病在中医典籍中常被称为外感疾病，有外感热病、伤寒、温病、温疫等称谓。几千年来，中医药为中国人民的健康，尤其是在预防和控制感染疾病方面做出了重大贡献。中药药效物质研究是中药实现现代化和国际化的突破口，《“十三五”中医药科技创新专项规划》明确了中药药效物质研究是国家中长期重点关注的内容之一，强调发展前沿关键技术与创新方法的重要性；同时要求在中医药原创思维的指导下，加强系统生物学、合成化学、大数据等多学科前沿技术与中医药的深度交叉融合，促进中医药研究策略的优化和复杂系统研究方法学上的变革，解决当前中医药的研究瓶颈问题。 （3）项目建立了中药防治耐药菌创新药物发现新模式 项目建立了以“方-病证-菌”、“药-病证-菌”、“有效部位-病证-菌”、“有效成分-病证-菌”和“结构-网络-靶标”的中药防治耐药菌创新药物发现的新模式，建立了抗耐药菌创新药物发现与评价的技术体系和平台，为解决日益严重的细菌耐药性问题提供新思路、建立新体系、开发新药物。 抗耐药菌创新药物发现新平台 项目建立中药防治耐药菌创新药物发现新模式，基于计算机辅助设计的防治耐药菌创新中药发现；基于高通量高内涵筛选的防治耐药菌创新中药发现；基于网络药理学的防治耐药菌创新中药发现；基于新靶点的防治耐药菌创新中药发现，突破了中药防治耐药菌新品种的评价技术：基于病证菌模型的创新中药评价；基于毒效整合的创新中药评价。 （4）筛选出中药防治耐药菌候选药物两个 ① 基于“方-病证-菌”、“药-病证-菌”、“有效部位-病证-菌”理念筛选出中药五类新药1个-广藿香油 通过前期对大量中药方剂抗耐药菌活性进行筛选，发现广藿香在大量具有抗耐药菌活性的中药方剂中都有出现，初步活性测试也表明，中药广藿香具有较强的抗耐药菌效价。进一步研究还发现广藿香水提物和醇提物的抗耐药菌效果远不如广藿香油，因此广藿香油是广藿香抗耐药菌活性的有效部位。 广藿香油的药效学研究 针对广藿香油能“芳香化湿”治疗阴道炎的临床应用，我们通过构建家兔阴道炎模型、大小鼠阴道炎模型、原发性痛经模型、斑马鱼血管损伤模型、多种动物离体子宫模型等，通过细菌筛选、细胞筛选等试验平台，借助超高分辨率激光共聚焦显微镜、高内涵成像系统、流式细胞仪等先进设备对广藿香油治疗阴道炎的物质基础、量效关系、药理作用机理等进行了研究，表明广藿香油对于阴道炎具较好的治疗效果。随后项目对广藿香油栓剂的制备工艺、质量标准草案等进行了研究制定，并对药理作用与毒理进行了评价。 ② 基于“有效成分-病证-菌”理念筛选出抗耐药菌新药1个-广藿香酮共轭取代衍生物（CDPC-B7）片剂 广藿香酮是广藿香油的有效成分之一，具有多种生物活性，包括胃肠道调节功能、抗炎和抗菌等作用。经实验证明，广藿香酮能够抑制白色念珠菌（Candida albicans）、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）、黑根霉菌（Rhizopus nigricans）和其他真菌，体内研究表明对大肠埃希菌（E. coli）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）均有抑制作用。而且，广藿香酮单体对棒状杆菌和金黄杆菌的最小抑菌浓度小于0.098 μg/mL。经药代动力学研究表明，广藿香酮具有良好的口服吸收效果。 为了进一步优化药物抑菌疗效，降低毒副作用，我们利用分子对接以及网络药理学等方法，研究了广藿香酮复杂的抗菌作用机制和抗菌作用的靶点。并通过基于靶点药物设计方法，针对性的设计了一类能与靶点紧密结合的广藿香酮创新衍生物，并通过借助有机合成方法学手段对化合物合成工艺进行了设计和优化，实现了创新广藿香酮衍生物库的构建。随后通过抗菌活性验证、片剂制备工艺、质量标准草案等进行了研究制定，并对药理作用与毒理进行了评价。