【发 明 人】方芸；柳航；葛卫红；陈军；顾薇；蔡宝昌；胡巍 【摘要】 本发明针对现有技术中雪荔组方剂型单一，仅颗粒剂与汤剂；且现有雪荔组方活性部位的制备方法成本较高，毒性大，不适用于工业化大生产的技术问题，提供雪荔组方活性部位，其制备方法包括提取浓缩、醇沉、吸附柱层析纯化步骤，最终取60%醇洗脱部位。同时本发明还提供一种治疗尿路感染的药物，其含有用本发明提供的雪荔组方活性部位与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成的临床上任何可接受的剂型形式。根据本发明提供雪荔组方活性部位的制备方法，总黄酮含量达到40%以上，药效学评价显示该部位具有较好的抗尿路感染活性，可以代替原方，方便制备各种剂型。且制备方法成本低，毒性小，适用于工业化大生产。

研发背景：抗凝血药物的临床应用极为广泛，在骨科手术，心脏手术，抗脑卒中等方面具有数十年的使用历史。肝素类药物，包括目前大范围应用的低分子肝素与合成肝素等是针对诸多临床适应症不可替代的抗凝血药物。作为肝素结构上的类似物，岩藻糖基化硫酸软骨素(FuCS)是近年来被重点关注的具有抗凝血活性的新结构分子。其可从天然海参中提取得到，深入的天然产物化学研究表明FuCS九糖片段具有与市售低分子量肝素相当的抗凝血活性，且已观测到此类结构多糖的口服抗凝活性。继续研究这一新结构多糖的抗凝活性机制并对相关分子结构进行优化是开发新一代类肝素抗凝药物的必要举措。 前景预测：肝素的抗凝活性极为出色，目前每年的全球销售额可达数十亿美元并继续保持着较高的增长率。但由于其口服无活性的性质，使得相关临床应用仅局限于医院等专业医疗机构。另一方面，肝素的潜在出血风险是限制肝素大范围应用的另一问题。我们所研究的FuCS九糖是肝素寡糖的结构类似物，同属于糖胺聚糖家族，但由于FuCS独特的化学结构，使得其具有口服抗凝活性，且药理活性机制表明其可选择性激活内源性凝血通路，因而在出血倾向方面相比肝素具有更高的安全性。项目团队开发了一种可以简便合成FuCS九糖的化学合成工艺。这一工艺的实现可以提高FuCS的可获得性，降低目标药物的获取难度，并且保障其后续开发中的质控水平。该工艺是支撑目前FuCS分子库建立、后期药物筛选与中式放大的最优合成路线，应用前景广阔。

项目简介研发背景：抗凝血药物的临床应用极为广泛，在骨科手术，心脏手术，抗脑卒中等方面具有数十年的使用历史。肝素类药物，包括目前大范围应用的低分子肝素与合成肝素等是针对诸多临床适应症不可替代的抗凝血药物。作为肝素结构上的类似物，岩藻糖基化硫酸软骨素(FuCS)是近年来被重点关注的具有抗凝血活性的新结构分子。其可从天然海参中提取得到，深入的天然产物化学研究表明 FuCS 九糖片段具有与市售低分子量肝素相当的抗凝血活性，且已观测到此类结构多糖的口服抗凝活性。继续研究这一新结构多糖的抗凝活性机制并对相关分子结构进行优化是开发新一代类肝素抗凝药物的必要举措。前景预测：肝素的抗凝活性极为出色，目前每年的全球销售额可达数十亿美元并继续保持着较高的增长率。但由于其口服无活性的性质，使得相关临床应用仅局限于医院等专业医疗机构。另一方面，肝素的潜在出血风险是限制肝素大范围应用的另一问题。我们所研究的 FuCS 九糖是肝素寡糖的结构类似物，同属于糖胺聚糖家族，但由于 FuCS 独特的化学结构，使得其具有口服抗凝活性，且药理活性机制表明其可选择性激活内源性凝血通路，因而在出血倾向方面相比肝素具有更高的安全性。项目团队开发了一种可以简便合成 FuCS 九糖的化学合成工艺。这一工艺的实现可以提高 FuCS 的可获得性，降低目标药物的获取难度，并且保障其后续开发中的质控水平。该工艺是支撑目前 FuCS 分子库建立、后期药物筛选与中式放大的最优合成路线，应用前景广阔项目团队 团队由药学院李中军教授领导。李教授是北京大学天然药物与仿生药物国家重点实验室学术委员会成员，北京大学药学院学术委员会成员，其在糖类药物的基础研究与技术开发方面具有 30 年的实操经验。获得包括施维雅科学奖在内的众多学术荣誉，发表超过 150 篇 SCI 论文，拥有超过 20 项授权发明专利。团队成员包括 3 名副教授，1 名讲师，5 名博士研究生及 10 名硕士研究生。李教授领导的团队与国内领先的疫苗生产企业康希诺生物股份公司保持密切的合作关系；李教授本人曾长期担任上市公司——深圳信立泰股份公司的独立董事；李教授曾开发一条红景天苷的合成工艺并成功实现了技术转让。李教授在国内糖化学与糖类药物领域积累了深厚的学术经验，拥有广泛的人际关系。应用范围 临床抗凝血用，包括手术抗凝血，居家日常抗凝血使用等。项目阶段 候选药物（细胞水平研究阶段）。知识产权 已申报两项中国发明专利：  1、 岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖及其制备方法、组合物和用途，申请号：2018107787336  2、 岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖糖簇及其制备方法，申请号 2017103131376合作方式 技术入股、技术转让。

研发背景：抗凝血药物的临床应用极为广泛，在骨科手术，心脏手术，抗脑卒中等方面具有数十年的使用历史。肝素类药物，包括目前大范围应用的低分子肝素与合成肝素等是针对诸多临床适应症不可替代的抗凝血药物。作为肝素结构上的类似物，岩藻糖基化硫酸软骨素(FuCS)是近年来被重点关注的具有抗凝血活性的新结构分子。其可从天然海参中提取得到，深入的天然产物化学研究表明FuCS九糖片段具有与市售低分子量肝素相当的抗凝血活性，且已观测到此类结构多糖的口服抗凝活性。继续研究这一新结构多糖的抗凝活性机制并对相关分子结构进行优化是开发新一代类肝素抗凝药物的必要举措。 前景预测：肝素的抗凝活性极为出色，目前每年的全球销售额可达数十亿美元并继续保持着较高的增长率。但由于其口服无活性的性质，使得相关临床应用仅局限于医院等专业医疗机构。另一方面，肝素的潜在出血风险是限制肝素大范围应用的另一问题。我们所研究的FuCS九糖是肝素寡糖的结构类似物，同属于糖胺聚糖家族，但由于FuCS独特的化学结构，使得其具有口服抗凝活性，且药理活性机制表明其可选择性激活内源性凝血通路，因而在出血倾向方面相比肝素具有更高的安全性。项目团队开发了一种可以简便合成FuCS九糖的化学合成工艺。这一工艺的实现可以提高FuCS的可获得性，降低目标药物的获取难度，并且保障其后续开发中的质控水平。该工艺是支撑目前FuCS分子库建立、后期药物筛选与中式放大的最优合成路线，应用前景广阔。

本发明属于建筑材料技术领域，具体涉及一种混凝土硫酸盐结晶破坏抑制材料。由 引气剂、减水剂及活性掺合料组成，其中，所述减水剂为木质素磺酸盐、β-甲基萘磺 酸盐缩聚物、三聚氰胺甲醛缩聚物或聚羧酸盐减水剂中的一种或几种；所述引气剂为三 萜皂甙表面活性剂、松香树脂类的钠盐化合物、脂肪酸盐类化合物、磺化碳氢化合物或 烷基-苯甲基磺酸盐类化合物中的一种或几种；所述活性掺合料为粉煤灰、矿渣微粉、 硅灰或煤矸石粉中的一种或几种。将本发明掺入混凝土中，可显著减小混凝土硫酸盐结 晶产生的膨胀率，盐结晶引起的混凝土剥落量、强度损失的大幅度减小，混凝土的抗硫 酸盐结晶破坏能力显著提高。本发明生产工艺简单，价格便宜，也易于推广应用。

北京协和医院张抒扬团队联合中国科学院上海药物研究所徐华强、许叶春课题组以及浙江大学基础医学院张岩课题组经过46天的日夜奋战，首次解析新冠肺炎病毒重要药靶RNA复制酶和抑制剂瑞德西韦（Remdesivir）的高分辨冷冻电镜结构，阐述RNA复制酶结合RNA的模式，以及瑞德西韦抑制RNA延伸的机制，为基于病毒基因的复制酶的抗新冠病毒药物以及广谱抗病毒药物研发提供了理论机制和结构基础。相关论文在线发表在《科学》上。危重型新冠病毒感染常常造成患者多器官功能障碍，包括急性呼吸窘迫综合征、急性心肌损伤、急性肾损伤、弥散性血管内凝血等，治疗难度极大。尽管多学科联合治疗取得了一定成效，但极危重症新冠肺炎患者病死率仍然很高。面对尚无特效药物治疗的困境，迫切需要了解抗病毒药物如瑞德西韦对新冠肺炎感染患者的疗效以及潜在的作用机制。鉴于此，该团队通过研究发现，新冠肺炎病毒主要通过黏膜系统侵染人体细胞,感染后病毒的大量复制需要其遗传物质RNA的迅速合成。而该过程的核心元件RNA复制酶，这是冠状病毒复制的核心组成部分。目前正在进行临床试验的多个核苷类药物，包括瑞德西韦，就是靶向RNA复制酶。面对瑞德西韦的疗效，国内外临床试验报道结果尚不一致。张抒扬团队设计出了新冠病毒聚合酶潜在的RNA结合序列，并首次利用体外生化实验，建立了新冠病毒复制酶活性的测定方法，通过药物抑制试验揭示了瑞德西韦三磷酸形式是最终发挥活性的小分子形式，瑞德西韦三磷酸分子在体外生化数据中对Rdrp存在抑制作用，为临床实验提供了理论依据。为了更进一步阐述瑞德西韦等核苷类药物抗病毒的精细机制，该研究团队还成功解析新冠肺炎病毒RNA复制酶2.8 ?分辨率的单独结构以及结合RNA和抑制剂瑞德西韦分辨率为2.5埃复合物的冷冻电镜结构。此外，该研究还阐述了瑞德西韦如何进入病毒复制活性中心并共价插入病毒基因组，从而抑制病毒复制，从结构上解释了瑞德西韦的抗病毒机制，为当前其他在研的潜在抗病毒药物研发提供结构依据。不过，研究者也表示，在瑞德西韦的临床疗效评价方面，仍然需要继续开展设计严谨的临床试验才能给出最终答案。相关论文信息：https://doi.org/10.1126/science.abc1560

环糊精在食品、香料、医药、农药、化工等行业有着广泛的应用。本项目通过基因工程技术构建了高效表达-CGT 酶工程菌，通过发酵优化，发酵液酶活达到 100 U/ml (以-环糊精的生成速率计)以上，70400 U/ml (以水解活性计)，具有发酵周期短，工艺简单易控等特点。发酵结束后发酵液过滤除菌可以直接作为酶液进行转化反应。此外，通过蛋白质工程技术改造了酶的产物特异性，当以15%淀粉为底物时，环糊精总转化率达到 55%以上，其中α-环糊精含量达到 85％以上。

本发明公开了一种具有抑制幅度可控性的射频发射机边带失真分量的抑制系统，包括失真分量生成模型、系数提取模块、数模转换器、射频发射机、双工器、射频接收机、第一精度转换器、第二精度转换器、数字域滤波器、模数转换器和减法器。本发明还公开了一种具有抑制幅度可控性的射频发射机边带失真分量的抑制方法。本发明能够根据不同需求，灵活选择需要抑制的幅度，由于对数据进行了尾数截断处理，减少了运算时存储数据所需的寄存器位数，从而节省硬件资源。由于建模数据采用了更少的字长，所以相较于传统边带失真抑制方案，本发明减少了数据计算的复杂度，提高了计算速度。

左旋肉碱，又称L-肉碱，是一种促使脂肪转化为能量的类氨基酸，目前主要作为减肥药被 使用，也被应用于保健和食品等领域，已被美国、瑞士、法国、中国和世界卫生组织定为法定 的多用途营养剂。目前全球年需求量上千吨，据我国海关数据统计，2013年8月左旋肉碱及其 衍生物出口数量为2777千克，出口金额为120万美元，出口单价为450美元/千克，2013年1-8月 总出口量为 25,762千克，出口金额为850万美元。 本项目开发了一种酶促不对称还原4-氯乙酰乙酸乙酯制备左旋肉碱药物关键手性中间体 (R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的技术。该技术的优点：该合成路线反应条件温和(30℃，pH 6.5)、合 成路线短、能耗低，从技术上具有很好的应用前景。此外，底物浓度为100 g/L以上，产品收 率高(85%以上)，产品光学纯度好(99%以上)。因此，产品品质高，具有很好的市场前景。 

课题组前期从海洋淤泥中筛选出一株V. natriegens SK42.001生长迅速，该菌株携带天然质粒并且能够表达外源基因，具有作为新型模式生物的开发价值和应用潜力。同时，该菌株含有编码褐藻胶裂解酶的基因、编码寡褐藻胶裂解酶的基因，还可用于生产制备褐藻寡糖相关产品。 课题组构建了分泌表达褐藻胶裂解酶的大肠，以大肠杆菌为宿主表达来源于需钠弧菌褐藻胶裂解酶，所得重组大肠杆菌在常规LB培养基中即可生产分泌胞外褐藻胶裂解酶，无需添加诱导底物海藻酸钠，并且简化蛋白下游加工工艺，具有较大的工业化应用潜力。 课题组解析了编码褐藻胶裂解酶的基因，该褐藻胶裂解酶降解活性高，酶活达65U/mg；性质稳定，于4℃储存18个月后酶活仍保持初始酶活的98%以上；具有很高的产物特异性，可特异性生产褐藻寡糖三糖。该酶具有重要的工业应用价值和科学研究价值。