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关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
清华大学化学系王训团队利用无机亚纳米线有机凝胶锁定易挥发有机分子
近日,清华大学化学系王训教授课题组在无机亚纳米线研究方面取得了新突破,发现碱土金属-多酸团簇亚纳米线能够有效锁定包括正辛烷、汽油等在内的易挥发有机液体,形成自支撑的弹性凝胶。
清华大学 2022-10-12
广谱肿瘤分子靶向放射性新药—18F标记黄连素衍生物的开发与转化
临床肿瘤的诊断和分期依赖于影像学,核医学2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)正电子发射计算机断层扫描/计算机体层扫描(Positron Emission Computed Tomography / Computed Tomography, PET/CT)技术在肿瘤的诊断及分期(寻找恶性肿瘤原发灶及同步探测转移灶),探测未知原发肿瘤的原发灶,探测肿瘤复发、鉴别肿瘤残留与治疗后瘢痕或坏死组织,监测治疗,帮助制定放疗计划等方面较传统的影像学方法如:CT、MIR、超声等均已显示出独特的优越性。然而,18F-FDG不具有肿瘤特异性。炎症、感染性疾病如活动性肺结核、隐球菌性肉芽肿、肺脓肿、结节病等也可出现18F-FDG高摄取,导致假阳性结果;同时,许多分化良好的低级别肿瘤,包括大多数前列腺癌、肾细胞癌、肝癌、肺类癌、支气管肺泡细胞癌、消化道和结肠粘液性肿瘤、低度恶性淋巴瘤、高分化腺癌等,葡萄糖代谢水平相对较低,更接近正常组织,18F-FDG摄取低或不摄取,可出现假阴性结果。上述18F-FDG PET/CT肿瘤显像的假阳性和假阴性结果无疑会给临床肿瘤的诊断及鉴别诊断带来巨大的挑战。因此,开发新型非18F-FDG肿瘤靶向显像诊断药物势在必行! 研究发现,黄连素——一种从小檗科植物家族中提取的苄基四异喹啉类生物碱,通过选择性作用于肿瘤细胞的线粒体,包括抑制线粒体复合物I和与腺嘌呤核苷酸转运蛋白相互作用等,诱导线粒体功能障碍,从而抑制肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞的线粒体已成为一种优良的抗肿瘤治疗靶标。黄连素似乎可以抑制多种肿瘤细胞,包括结肠癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、胃癌、表皮样癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、口腔癌、舌癌、白血病和黑色素瘤等多种肿瘤细胞的生长。利用黄连素对肿瘤细胞线粒体的高度靶向性特性,用放射性释放γ射线的放射性核素标记黄连素衍生物可完成活体肿瘤的靶向分子显像;用释放α离子或β等射线的治疗用放射性核素标记该黄连素衍生物,利用黄连素衍生物自身的抗癌活性和放射性核素释放射线的辐射损伤生物学效应,可实现对肿瘤的化学-放射双重治疗。 首次成功合成新的黄连素衍生物并完成18F标记,形成一种新分子——18F标记黄连素衍生物;运用PET/CT技术,初步实现了18F标记黄连素衍生物(新分子)的新用途——活体荷VX2瘤兔的肿瘤靶向分子显像,具有创新性。 查新报告显示:国内外均无相关专利及文献报道。
四川大学 2016-04-15
中山大学化学学院分子磁体研究团队在自旋交叉磁双稳态领域取得新进展
自旋交叉(Spin-Crossover,SCO)化合物作为经典的具有磁双稳态的分子磁体,在分子电子学、传感、信息存储等领域具有潜在的重要应用价值,因而在过去的几十年里倍受关注。
中山大学 2022-05-31
清华大学生命学院钟毅课题组揭示衰老后记忆容易受到干扰的分子机制
衰老引起的MAPK信号激活缺陷也发现于小鼠、大鼠、猕猴与人类自身,并被认为与衰老引起的记忆损伤相关。
清华大学 2022-05-27
二维拓扑材料MoTe2中发现光激发诱导的亚皮秒时间尺度结构相变
用各种物理手段(电场、磁场、压力、掺杂等)创造新的物态或调控不同量子物态是凝聚态物理领域广受关注的研究前沿,并有巨大的应用前景。而超短脉冲激光的飞速发展使得光激发调控复杂量子材料的晶体结构和电子性质成为可能。层状过渡金属二硫化物MoTe2可以形成几种不同的晶体结构并具有不同的物理性质或拓扑能带结构,为调控或切换不同结构相变提供了可能性。最近量子材料科学中心王楠林课题组和合作者利用超快泵浦探测和时间分辨的二次谐波探测技术,研究了MoTe2中两个半金属相之间激光诱导的亚皮秒时间尺度的结构相变。 MoTe2是由MoTe6八面体结构单元构成的原子层沿c方向堆叠形成的二维材料系统,不同的堆叠方式具有不同晶体对称性。1T-MoTe2在室温时是单斜的1T’相,随着温度降低在250K时发生结构相变,转变成正交的T_d相,其中可以存在第二类外尔费米子。王楠林课题组通过实验发现高强度的近红外激光脉冲可以在亚皮秒时间尺度内将中心反演对称性破缺的T_d相驱动到具有中心反演对称的1T’相。该相变发生的最明显的特征是时间分辨的反射率变化中横向剪切振荡声子的消失和二次谐波强度的急剧下降。通过选择和改变激发脉冲的脉宽和波长,从实验上排除了激光加热效应。该项研究首次在超快亚皮秒尺度内实现了激光诱导的非加热效应引起的MoTe2晶体中第二类Weyl半金属相与正常半金属相的超快结构相变。它为超快激光控制固体的拓扑特性开辟了新的可能性,使超快激光激发的拓扑开关器件具有潜在的实际应用价值。 该工作于2019年5月22日在线发表于著名学术期刊Physical Review X(Phys. Rev. X 9, 021036 (2019)),第一作者为量子材料中心博士生张梦瑶,王楠林教授和其研究组的董涛博士是通讯作者,量子材料科学中心王健教授研究组为该工作提供了样品。该项研究得到国家自然科学基金委员会、国家重点研究开发项目等项目的支持。
北京大学 2021-04-11
五部门:开展智能光伏与建筑节能、交通运输等领域交叉技术研究
光伏产业是基于半导体技术和新能源需求而融合发展、快速兴起的朝阳产业,也是实现制造强国和能源革命的重大关键领域。
人民网 2022-01-05
一种适用于单级式并网光伏逆变系统的最大功率跟踪方法
本发明公开了一种适用于单级式并网光伏逆变器的最大功率跟 踪方法。所述最大功率跟踪方法特征在于周期性执行如下步骤:(1)采 样光伏阵列输出电压,判断光伏阵列输出电压是否降低到设置的临界 值以下,是则跳过步骤(2)、(3)、(4)执行步骤(5),否则执行步骤(2);(2) 判断光伏阵列电压是否增加,若是则执行步骤(3),否则跳过步骤(3)执 行步骤(4);(3)记录当前光伏阵列电压和并网电流指令;(4)增加并网电 流指令并限幅,限幅值为步骤(5)中的记录值;(5)记录当前并网电流指 令,并减小并网电流指
华中科技大学 2021-04-14
北京大学化学与分子工程学院楼宇自控系统设备采购及安装项目公开招标公告
北京大学化学与分子工程学院楼宇自控系统设备采购及安装项目 招标项目的潜在投标人应在登录东方在线www.o-science.com注册并购买获取招标文件,并于2022年06月15日 09点30分(北京时间)前递交投标文件。
北京大学 2022-05-27
一种光反应驱动的聚轮烷状二维超分子纳米组装体系及其制备方法及应用
一种光反应驱动的聚轮烷状二维超分子纳米组装体系及其制备方法及应用,属于周期性的超分子纳米组装体领域。其构筑单元以葫芦[8]脲为主体,以三苯胺衍生物为客体。烯基吡啶盐修饰的三苯胺和葫芦[8]脲首先通过主‑客体相互作用自组装形成二维周期性聚准轮烷状超分子组装体、在可见光照的条件下,客体分子中的烯基结构会发生光二聚反应,使得原来的聚准轮烷状超分子组装体转化为更加稳定的二维周期性聚轮烷状超分子组装体、由于所得的聚轮烷状超分子组装体具有良好的稳定性和水溶性,可以作为富勒烯(C60)的捕获剂,进一步构筑功能性的超分子复合体系,并在光动力治疗方面表现了良好的效果,在医药卫生方面具有比较广阔的应用前景。
南开大学 2021-04-10
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