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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
关于第十届全国大学生光电设计竞赛有关事项的通知
第十届全国大学生光电设计竞赛
第十届竞赛组委会 2022-03-24
针对下一代功率半导体GaN器件的高频栅驱动电路设计技术
上限低,可反向导通,dv/dt扰动和di/dt扰动等。该项成果设计出适用于N型常关GaN器件的半桥栅驱动电路,通过分离充放电路径避免栅驱动电压振铃现象的发生和dV/dt现象对栅驱动电路的干扰;同时利用高端栅极钳位技术,在自举充电路径中对BOOT电容进行钳位,防止对上开关管的损坏。 半桥GaN栅驱动电路主要指标为: ? 独立的高侧和低侧TTL逻辑输入 ? 1.2A/5A 峰值上拉和下拉电流 ? 高端浮动电压轨到100V ? 0.6Ω/2.1Ω 下拉和上拉电阻 ? 快速的延迟时间 (28ns typ) ? 非常优越的延时匹配(1.5ns typ)
电子科技大学 2021-04-10
针对下一代功率半导体GaN器件的高频栅驱动电路设计技术
该项成果设计出适用于N型常关GaN器件的半桥栅驱动电路,通过分离充放电路径避免栅驱动电压振铃现象的发生和dV/dt现象对栅驱动电路的干扰;同时利用高端栅极钳位技术,在自举充电路径中对BOOT电容进行钳位,防止对上开关管的损坏。
电子科技大学 2021-04-10
天津津塔超高层纯钢板剪力墙结构设计施工关键技术
天津津塔地处天津市海河沿岸CBD商圈核心地带,建筑高度达336.9米,为华北第一高楼。主塔楼结构采用钢管混凝土柱框架+全焊接纯钢板剪力墙+外伸刚臂及带状桁架抗侧力体系,是世界上采用该体系的最高建筑。该项研究内容为:1、首次在软土地区超高层建筑中成功应用“钢管混凝土柱框架+全焊接纯钢板剪力墙+外伸刚臂及带状桁架抗侧力体系”设计技术,获得3项国家专利,解决了该种结构体系中的关键问题,取得良好的经济效益和社会效益。2、解决了纯钢板剪力墙施工过程中安装及焊接变形控制、焊接应力控制、加工进度控制等多项技术难题
天津城建大学 2021-01-12
高选择性吸附树脂的结构设计及天然产物分离纯化工艺研究
    由于天然植物的各类有效成分具有各自特殊的结构特点,因此针对不同的有效成分我们开发了专用的提取树脂,例如黄酮类有效成分提取专用树脂、生物碱提取专用树脂、有机酸提取专用树脂等,成功制备了天然植物各有效成分的高纯度提取,且与现有树脂法提取工艺相比,吸附容量大大提高,生产工艺简单,生产成本降低。这类专用树脂的研发和生产,有效弥补了目前商品化提取树脂结构单一、使用中仍以盲目筛选为主的缺陷,对于天然植物深入的药用硏究有重要的实际应用价值。
河北工业大学 2021-04-13
装配式桥梁结构设计建造关键技术及桥梁抗震减震理论与技术
北京工业大学 2021-04-14
西南大学家蚕超级泛基因组图谱绘就 ——创建“数字家蚕”,赋能设计育种
家蚕基因组生物学国家重点实验室主任、国家蚕桑产业技术体系首席科学家代方银教授团队完成家蚕大规模种质资源基因组解析(“千蚕基因组”),绘就家蚕超级泛基因组。
西南大学 2022-10-14
一种基于二维 FFT 处理器的行转置架构设计方法
本发明公开了一种二维 FFT 处理器的行转置架构,具有以下特点:FFT 处理器包含片上行转置存储器,用于保存图像行变换结果。当行变换结果超过该片上存储器容量时,每行变换结果的前 2k 个数据写入片上行转置存储器,剩余数据写入片外 SDRAM,k 根据行变换结果和片上行转置存储器容量计算得到。此时,将片上行转置存储器一分为二,记为存储器 A、B,用于保存行变换部分结果以及暂存片外SDRAM 读出数据。在从存储器 A 或
华中科技大学 2021-04-14
“一根翠竹编起一方产业”非遗设计与城市商业助力乡村振兴
本项目在“后申遗时代”,起到非遗“中间人”作用,为非遗技艺与商业品牌搭建合作平台。 一、项目进展 创意计划阶段 二、负责人及成员 姓名 学院/所学专业 入学/毕业时间 李可意 上海大学悉尼工商学院/工商管理 2019/2023 李凌 上海大学悉尼工商学院/工商管理 2018/2022 周莹 上海大学悉尼工商学院/工商管理 2019/2023 刁秋宇 上海大学上海美术学院/设计学 2019/2023 吴柯颖 上海大学上海美术学院/艺术设计 2019/2022 王一哲 上海大学上海美术学院/设计学 2020/2023 杨靖雯 上海大学上海美术学院/艺术设计 2021/2024 赵子婵 上海大学上海美术学院/艺术设计 2020/2023 冯雨欣 上海大学悉尼工商学院/国际经济与贸易 2019/2023 三、指导教师 姓名 学院/所学专业 职务/职称 研究方向 帅萍 上海大学悉尼工商学院 副教授 服务创新战略 章莉莉 上海大学上海美术学院 教授 公共视觉传达 四、项目简介 本项目的宗旨:资源互补·跨界融合·火花筑梦。致力于订制化设计合理的非遗推介与产品打造,通过对原始非遗文化产品进行深度设计和宣传从而帮助非遗文化传承和弘扬,帮助传统非遗手艺完成蜕变,与现代工业相结合完成非遗文化产品的升华,进入大众视野,走入市井人家,满足市场需求,利用现代设计还原中华原始的美。 本项目在“后申遗时代”,起到非遗“中间人”作用,为非遗技艺与商业品牌搭建合作平台。现有成功案例——“竹报平安”野餐篮,是赤水竹编与上海哈尔滨食品厂的联合项目,受到了消费者的青睐以及社会各界的反响,《人民网》、《解放日报》等媒体争相报道,既带动了赤水地区的增收扶贫,又增加“哈式”糕点的品牌效益。 在未来,我们将“上海大学下设非遗创新中心”所属的相关非遗文化包括遵义藤编、新疆模戳印花、青海果洛格桑花银饰锻造等三十多项非遗技艺进行资源整合,我们为不同企业打造包括设计、营销、宣传等内容在内的专属订制服务,搭建火花实验平台,让更多的非遗有机会重现当代生活舞台,也帮助更多的企业认识非遗、融合非遗,让更多有才华的年轻人在火花实验室青春筑梦,让更多非遗与企业“火花”激荡,让非遗的未来星火燎原。
上海大学 2022-08-12
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