01.成果简介   “相”是指物质系统中物理、化学性质完全相同，与其他部分具有明显分界面的均匀部分。“相变”是指物质从一种相转变为另一种相的过程。与固、液、气三态对应，物质有固相、液相、气相。有研究表明，相变机制也广泛存在于生物细胞中，且在细胞生命周期的时空调控等方面发挥着重要的生物学功能。当溶液中的多价大分子与其多价配体互作时，容易产生更大的复合物，后者的溶解度一般会降低，从而从普通溶液相分离出来，形成一个复合物富集的独立的液态相，这个转变过程被称为“液-液分离相变”（即，“相变”）。 蛋白质翻译后修饰是指蛋白质翻译完成后，发生在蛋白质的特定氨基酸残基上的共价修饰过程，是蛋白质生物合成的步骤之一。目前，已知存在300多种翻译后修饰，常见的有甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、糖基化修饰等，与蛋白质翻译后修饰相反的修饰过程为蛋白质去修饰，如去甲基化、去乙酰化、去磷酸化、去泛素化、去糖基化等。 本项成果是一种检测翻译后/复制后/转录后修饰的蛋白质/DNA/RNA与其修饰阅读器间相互作用的成套试剂，由A、B、C和D四种试剂组成；（1）A由名称为R的生物分子和名称为X的蛋白质连接而成；（2）B含有名称为L的生物分子；R与L相同或不同且二者间具有相互作用，R与L相互作用后发生相变；（3）C为由C单体形成的多聚体，C单体由名称为mc的单体、名称为甲的报告基团和名称为YC的生物分子连接得到的分子，大于等于两个的mc能形成多聚体；（4）D由名称为XL的带有修饰的蛋白质和名称为YD的生物分子连接而成；YC与YD间具有相互作用。通过该成套试剂及基于该成套试剂创建的多价招募系统，利用相变机制实现了互作蛋白和配体在相变液滴中的高度富集，将原本较弱的互作信号强烈放大，使其易于检测。02.应用前景 本项成果可以为检测经翻译后/复制后/转录后修饰的蛋白质/DNA/RNA与其修饰阅读器间的相互作用提供一种全新的技术手段。该技术尤其适合高通量筛选修饰酶或去修饰酶的抑制剂或促进剂。03.知识产权 本项成果已申请1项发明专利。04. 团队介绍 本项成果负责人为清华大学研究员、博士生导师、清华大学结构生物学高精尖创新中心成员、清华-北大生命科学联合中心成员、中组部“青千”基金获得者，主要从事“相变”相关领域的研究，并探索能够广泛应用于鉴定生物大分子互作及互作调控物筛选的新技术。研究成果发表于多个国际顶级权威期刊，申请专利多项。05.合作方式 专利许可、合作开发。06.联系方式 zhangxinrui@tsinghua.edu.cn

本发明公开了一种用于光纤与芯片间光信号传输的水平耦合器 件，包括第一采集模块，用于引导和收集一阶线偏振模式中第一模斑， 第二采集模块，用于引导和收集一阶线偏振模式中第二模斑，耦合模 块，设有第一传输通道、第二传输通道和主通道，第一传输通道接收 第一模斑，第二传输通道接收第二模斑，并通过模场的空间叠加实现 从耦合模块的主传输通道输出一阶横电模。本发明实现了将光纤中一 阶线偏振模式转化为芯片中的一阶横电模同时也保证了基模

多肽水凝胶具有生物相容性高、可降解、具有生物活性等特点和优点，它在生长因子和药物的缓控释、组织工程和再生医学等领域具有很高的应用前景。目前有较高转化前景的项目是多肽水凝胶在疫苗佐剂和抗体制备方面的应用。癌症、艾滋病、丙肝等重大疾病疫苗的研制具有重要的意义。在这些疾病的预防性和治疗性疫苗研制中，关键的一环是可激活人体细胞免疫的佐剂的发现。 本项目开发出一种多肽水凝胶，具有极强地激发细胞免疫的功能。对比于现有的几种可激活细胞免疫的佐剂（CpG，MPL 等），我们的水凝胶佐剂具有以下优势： 1）成本低，1mgCpG 价格为 5000-8000rmb，1mgMPL 价格为 2000-4000rmb，我们的短肽实验室合成成本 1g 低于 500rmb； 2）操作简单，仅需物理混合就可实现与抗原复合； 3）适用于蛋白、短肽、DNA、灭活癌细胞等各类抗原，通用性高； 4）短肽结构简单，可大量制备，实验室一天内一次性即可合成10g 以上该多肽，可用于制备 10000 瓶以上 1mL 的水凝胶（临床用的疫苗每次注射量是 0.5-1mL），可以很容易的实现中试级别的化合物合成及疫苗制备。基于这些优点，该佐剂具有极强的应用前景，该研究获得科技部重大国际合作项目资助。 由于本项目的水凝胶可制备短肽抗原的抗体，它在抗体定制中具有极高的应用前景。目前抗体制备的技术为第一步将短肽连接到载体蛋白 BSA、KLH 等上，然后打动物 6-10 周。现有技术操作复杂（需偶联蛋白）、耗时长（6-10 周），而且很多时候还未能产生有效的抗体。 我们想发展的技术相比于现有技术来说具有明显的优势：操作简单，仅需物理混合短肽抗原；抗体产生迅速，4-6 周即能生成抗体；抗体滴度高，由于无需使用载体蛋白，短肽的特异性抗体滴度更高；对于磷酸化抗体来说，本项目的水凝胶能减少磷酸化短肽被体内磷酸酶去磷酸化，从而提高磷酸化短肽抗体的比例。 

产品详细介绍

本发明公开了鞣花酸及与雷公藤红素协同在制备抗肺癌药物中的应用，所述鞣花酸不仅发挥作用较好，并且作为一种天然多酚物质，在动物实验中几乎未产生任何副作用，血清指标和体重均属正常，在雷公藤红素与鞣花酸协同作用时，可以降低雷公藤红素的使用剂量，并且无明显副作用。

干燥综合征（Sjögren’s Syndrome，SS）是一种以侵及泪腺和唾液腺等外分泌腺为特征的全身性自身免疫疾病。该病最常见的临床表现为眼干、口干，并可累及肺、肾脏、淋巴系统、血管及肝脏等器官。此病无明显的地区分布差异，可发生于任何年龄，以40-60岁，特别是绝经后的女性居多，男女之比为1:9。在我国的患病率为0.77%，在老年人群中的患病率高达4%，全国有近800万患者。 目前在临床上应用的SS特异性自身抗体，如SSA、SSB抗体，存在敏感性低，易漏诊的弊端，不能满足临床需求。本团队经过多年研究发现了可以用于干燥综合征诊断的血清学特异性抗原—AM3RP，根据该抗原的抗原表位合成的变构肽可以特异性的识别干燥综合征患者血清中的特异性抗体—抗AM3RP抗体。抗AM3RP抗体在原发性干燥综合征（pSS）具有很高的敏感性和特异性，其中，IgG型抗AM3RP抗体在pSS患者中的敏感性为84.6%，特异性为92.2%；IgA型抗AM3RP抗体在pSS患者中的敏感性为和特异性分别为46%和87%。基于目前SS在我国患者数量庞大，又缺乏相应的特异性诊断价值高的生物学标志物，本项目临床应用前景广阔。

本项目是新兴的自动化系统与计算机技术等多学科交叉领域前沿重大问题的研究，属人工智能、知识工程技术领域。早期专家系统中知识的自动获取与知识匮乏成为其瓶颈问题，一直制约着专家系统的发展。本项目找到了解决这一瓶颈问题的有效途径与方法，即用知识发现创新技术来实现知识的自动获取与解决知识匮乏这一难题；有望将专家系统的发展推向新阶段。 本项目提出了一种基于知识发现创新技术的专家系统，简记作ESKD，它采用了自主研发的知识发现创新技术，实现了ESKD的全新总体架构:第一，把知识发现系统视为认知系统，研究其自身的内在认知机理(涵盖4个机制),由机理的研究导致7个新模型与11种新技法；第二，以知识发现创新技术作成专家系统新的知识自动获取构件,并形成了全新的动态知识库系统；第三，其推理机中集成了多种不确定性推理形式与方法；第四，它以多个知识源、多种知识融合、多抽象级与多知识层次结构为特征形成了具有丰富内涵的专家系统总体构架,提高了实用化功能，推动其向新一代专家系统的发展；第五，通过在铝电解生产等领域中的应用，解决了过去凭经验与简单技法难于解决的控制过程与参数等优化问题。 ESKD突显其技术先进与学科领域促进作用的根源，就是作为其理论基础的KDTICM(我们独立提出的基于内在认知机理的知识发现理论)及其载体（软件系统ICCKDSS）是原创性的与自主的。这一点由2项国际获奖及其评价书、国际著名科学家与国内5院士评价、8项国家发明专利(详见附件)、教育部鉴定、国内外著名刊物发表的论著等证实。

本项目是新兴的自动化系统与计算机技术等多学科交叉领域前沿重大问题的研究，属人工智能、知识工程技术领域。早期专家系统中知识的自动获取与知识匮乏成为其瓶颈问题，一直制约着专家系统的发展。本项目找到了解决这一瓶颈问题的有效途径与方法，即用知识发现创新技术来实现知识的自动获取与解决知识匮乏这一难题；有望将专家系统的发展推向新阶段。 本项目提出了一种基于知识发现创新技术的专家系统，简记作ESKD， ESKD是将KDTICM与传统的专家系统相融合的结果,它以原创性理论KDTICM为贯穿,以动态知识库为主线,以全新的知识表示和获取方法为依托,构成了多层递阶的独特结构,很好地解决了传统专家系统中极为重要的“知识自动获取”与“知识匮乏”的瓶颈问题;成为新一代专家系统的基本概型(新分支学科)。 它具有多知识源、多知识融合、多抽象级等特征的全新总体架构、全新知识自动获取构件、全新动态知识库系统、全新推理机。(见图5)“科技时报”就“中国科学”发表的此文与产生的重要影响作了报道。ESKD促进与影响着基于KDTICM的其它智能系统新构造的形成。 ESKD全新的构造要素:1)知识获取源除书本知识、专家知识与经验、推理机制外,增加了数据库与知识库的知识源;并利用KDTICM自动获取知识,拓展了知识自动获取的新途径。2)构造了独特的基础知识库--衍生知识库--合成知识库--综合知识库--扩展知识库的动态知识库系统。3)集成了模糊、综合归纳、定性、基于案例等多种推理形式和方法。4)采用我们独立提出的基于语言场的知识表示方法,能够深层次的综合表达具有不确定性与定性描述特征的知识。5）结合了KDD*和KDK*的多项相关专利技术。 ESKD突显其技术先进与学科领域促进作用的根源，就是作为其理论基础的KDTICM(我们独立提出的基于内在认知机理的知识发现理论)及其载体（软件系统ICCKDSS）是原创性的与自主的。这一点由3项国际获奖及其评价书、国际著名科学家与国内5院士评价、10项国家发明专利(详见附件)、教育部鉴定、国内外著名刊物发表的论著等证实。

化疗作为最重要的抗肿瘤方法之一，拯救了无数人的生命。但化疗引起的周围神经病变(CIPN）是临床常见的化疗药剂量限制性毒副反应。CIPN一旦出现极难恢复，患者因疼痛不得不降低化疗剂量甚至停药，极大降低肿瘤治疗效果。然而，目前尚未有任何药物可以有效防治CIPN。本专利围绕CIPN的核心诱发因素中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），通过缺血归巢肽（shp）引导的DNase1靶向降解NETs，弥补了传统治疗的不足。并且作为一种双功能纳米药物，既可以作为一种分子探针用于活体缺氧部位成像也可以靶向递送药物到缺血性组织，有效改善周围神经病变和四肢微循环障碍，在治疗NETs引起的疾病如感染、自身免疫疾病和癌症方面有广泛的应用前景。

项目简介： 本课题组在 2013 年与河北省农科院粮油作物研究所合作，进行了“新谷友 1 号”的田间小区试验。试验表明，“新谷友 1 号”（单嘧磺隆·除草剂 A 可湿性粉剂）土壤处理下，用量 683.7ga.i/hm2 时除草效果优异，杂草株防效达到 86.9%，杂草鲜重防效高达 96%以上，对谷子安全。“新谷友 1 号”比谷有每公顷有效用量降低了近 260g，每公顷节省用药成本约 5.8 元，降低了生产成本，也降低了对农业生态环境的污染。2014 年 4 月份我单位继续与河北农科院粮油作物研究所合作，第二次进行了“新谷友 1 号”的田间小区试验。 项目特色： 单嘧磺隆防除阔叶杂草优异，除草剂 A（由于涉及专利问题，此除草剂暂时保密）对单子叶杂草防效好，对阔叶杂草防效差，因而除草剂 A 与单嘧磺隆的混用，不仅可以扩大杀草谱，提高除草效果，而且可以延缓杂草抗药性、降低除草成本。因此我们合成以单嘧磺隆为主体，除草剂 A 为辅助的谷田除草剂新配方“新谷友 1 号”。通过单嘧磺隆与除草剂 A 联合毒力试验，最佳用药量试验，确定了二者混用的最佳配比和最佳用药量，其最佳用药量为 626.5-756.8 ga.i/hm2。 市场应用前景： 按照我国 3000 万亩的谷子种植面积计算，谷田人工除草的成本一年就需要 45 亿元（谷田每亩的人工除草成本为 150-180 元）。根据目前市场价格平均谷子每亩的经济效果已经玉米收益的三倍，谷子目前市场价格为 7.0 元/kg，玉米的价格为 2.2 元/公斤，并且谷子的亩产量已经达到 1000 多斤。因此我们可以看出谷田除草剂在我国的市场前景很好，从经济效益角度考虑，谷田除草剂每亩的零售价格 8-10（农民可以接受）。3000 万亩的谷田种植面积将会带来每年近 3 亿元的销售额。其带来的社会效益更是不可估量。 本产品在产业化过程中需要 2 年左右的时间办理农药登记证。其存在的主要风险为“新谷友 1 号”上市后由于部分农民的使用不当或在特殊天气，特殊土壤条件下使用时可能会产生小面积的药害问题。 本项目正处于中试阶段，可提供样品，采取合作方式，投资规模为 60万。