2020年2月7日，广州医科大学张玉霞、张彦及中山大学罗海彬在medRxiv上发表题为“ACE2 expression by colonic epithelial cells is associated with viral infection, immunity and energy metabolism”的研究，该研究通过分析来自对照受试者和患有结肠炎或炎性肠病（IBD）的受试者的单细胞RNA测序数据，发现结肠细胞中ACE2的表达与调节病毒感染，先天和细胞免疫的基因正相关，但与病毒转录，蛋白质翻译，体液免疫，吞噬作用和补体激活负相关。

本项目在国家973计划项目等课题资助下，围绕针刺胃肠调节效应及其中枢机制，以功能性消化不良（Functional Dyspepsia，FD）为研究对象，在客观评价针刺治疗FD临床疗效的基础上，采用多模态神经影像技术探讨针刺治疗FD的中枢机制；并从针刺得气、穴位配伍、机体状态和针刺疗程四个方面探讨针刺效应的影响因素及中枢机制，以期为证实针刺治疗FD的有效性和胃经穴位胃肠调节效应的相对特异性，客观阐释针刺治疗FD的科学内涵提供高质量的研究证据，为指导针灸临床选穴治疗，提高临床疗效提供参考。 经过12年的研究，项目取得了如下创新性成果：①通过多中心、大样本的随机对照试验证实了针刺治疗FD的有效性，明确了其治疗优势，肯定了经穴效应特异性的客观存在；②在采用多模态神经影像学研究明确FD患者的中枢病理变化特征的基础上，从多个层次阐释了针刺治疗FD的中枢机制；③从针刺得气、穴位配伍、针刺疗程、机体状态等角度发现了针刺治疗FD中枢整合的靶向性、网络性和动态性特征。 项目的实施取得了显著的社会效益。项目共发表研究论文52篇，其中SCI 收录论文34篇，总引用次数540次，国际针灸和胃肠领域研究同行在《BMJ》、《Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology》、《Brain》等期刊上对项目研究给予了正面的评价，扩大了中国针灸研究的国际影响。项目的研究成果对于提高针灸临床疗效，提升针灸机理研究水平，推动针刺神经影像交叉学科的形成，开阔学生视野、促进教学相长均具有积极的作用。项目培养了一支高水平创新团队，成为了国际上针刺胃肠调节效应神经影像研究领域最重要的研究力量。

【发 明 人】王旭东；于莉英【技术领域】本发明涉及临床用于治疗肝纤维化的中草药散剂及其制备方法，属于医药技术领域。【摘要】本发明涉及临床用于治疗肝纤维化的中草药散剂及其制备方法，属于医药技术领域。所述的治疗肝纤维化的中草药散剂，是由下列质量份的物质组成:莱菔子10一15份、炒麦芽30一35份、全蝎8一13份、怀牛膝10一15份、三七粉10一15份、琥珀末2一7份、乌梅10一15份。本发明选材科学，配方合理，制备的工艺方法简单。制备的治疗肝纤维化的中药复方制剂，服用简便、疗效明显、经济安全，是治疗肝纤维化的理想内服药。

如何有效治疗缺血性心脑血管疾病是目前国内外现代医学面临的重大医学难题，现有医疗手段往往只起到延缓病程的作用，例如现有针对脑梗死 (cerebral infarction, CI，又称缺血性脑卒中)的治疗方法大部分是疏通血管，但对于超过超早期溶栓治疗时间窗(<3h)的大多数患者，梗死区域的血管问题难以有效解决，因此修复梗死病灶的难度很大，临床治疗效果甚微。项目立题的创新性即在于：绕开疏通病变血管的传统治疗模式，将自组装纳米技术与治疗性血管新生相结合，制备治疗性血管新生纳米生物材料。着眼于在病变的缺血组织中促进血管新生和成熟，从而达到改善缺血性组织器官的血供，最终实现修复缺血组织器官功能的治疗目的。本课题研发思路，目前国内外尚属空白。 本项目的优点在于通过治疗性血管新生纳米生物材料的干预，在缺血组织器官局部范围内建立促血管新生和新生血管成熟的局部诱导体系，一方面避免了传统治疗性血管新生中血管新生因子在体内的半衰期短，基因转染效率低下等弊端，显著提升治疗效果；另一方面治疗性血管新生纳米生物材料针对的是缺血性组织器官的局部干预，避免了刺激其他组织、器官的病理性血管形成，如促进血管损伤后动脉粥样硬化的产生，甚至肿瘤的发生, 从而提高治疗性血管新生的安全性。

一种治疗上消化道出血的药物制剂及其制备方法，包括以下重量配比的药物原料：三七5-12份、白及6-15份、熟大黄6-15份、甘草6-15份、龙骨20-50份、牡蛎20-50份、山茱萸20-50份。取所述配比三七、白及，粉碎备用；取所述配比熟大黄、甘草、山茱萸混匀，加水煎煮1-3次，合并煎液，滤过，滤液备用；取所述配比龙骨、牡蛎，加水煎煮1-3次，合并煎液，滤过，滤液与B步的滤液合并，浓缩得清膏；取清膏，加入三七粉、白及粉，制剂即得。该药物制剂可更好保留药物有效成分，能有效地治疗上消化道出血，治疗作用良好，市场前景广阔。该方法针对现有技术，将中药配方制成现代制剂，不仅服用方便，而且工艺科学合理。

我国功能性便秘患者有将近 7000 万，且患病率明显呈增加趋势。课题组研究发现，化合物 CP0119 是一种大环内酯类衍生物，可以选择性地激动肠道肠肌细胞上的胶转蛋白（transgelin），使得 transgelin与 actin 蛋白作用增强进而引起人肠平滑肌细胞收缩能力增加，从而发挥促进肠道蠕动，改善便秘的效果。已开展的实验结果表明其具有成药性价值，拟开发适应证为结肠慢传输性便秘。CP0119 的研发成功不仅将形成一种可长期服用，有效治疗功能性便秘的临床药物，而且为功能性肠蠕动乏力靶向治疗提供了新的靶点。 本项目拟将该化合物开发成化学药品 1 类新药。涉及到药学研究、药效学研究、安全性评价和药代动力学研究等。完成临床前研究并提交 IND。 技术创新点和阶段性成果： 1、化合物 CP0119 在阿托品便秘模型和硫糖铝便秘模型上均具有很好的促肠蠕动能力，药效优于阳性药西沙必利。 2、通过初步药效药代安全性研究，最终确定化合物 CP0119 可以通过促进肠道肠肌细胞中 transgelin 与 actin 蛋白相互作用，从而促进肠平滑肌细胞收缩，导致肠道蠕动增加，从根本上治疗与缓解便秘。 3、此化合物工艺稳定，重现性好，并且已经建立了 CP0119 体内外分析检测方法，完成了基本的理化性质表征，研究显示稳定性良好，半衰期合理，生物利用度较好。完成成药性评价。 市场应用前景： 与其他治疗功能性便秘的药物相比，CP0119 毒副作用小，治疗效果强，开发成功后，国内易得，患者认同感更强。 目前国内治疗功能性便秘的药物主要有中药和西药两种，但据调查患者满意度并不高，平均满意度只有 4.8 分，68%的患者在两年内尝试过新的便秘药物。 以常用的中药为例，包括车前番泻颗粒、麻仁软胶囊等，此类药物主要成分多为番泻叶与大黄，但据患者调研，老年患者服用番泻叶后会出现头痛及频繁呕吐,血压剧升或剧降,严重者甚至休克；番泻叶的泻下成分还可通过乳汁引起小儿腹泻，并且长期服用苦寒寒阴沉之药，必致胃气先伤,继而五脏皆无生气，存在患者从一般的习惯性性便秘（可逆的、可治愈）变成顽固性便秘的现象。 市场内还存在一些增强胃肠肌运动的药物。如西沙比利、莫沙必利、琥珀酸普芦卡必利片等，但西沙必利、莫沙必利和伊托必利对结肠的促动力作用不大，对功能性肠蠕动乏力疗效欠佳，对胃肠选择性不高，常多见胃肠道副作用以及心血管副作用，患者的满意度并不高。 而 CP0119 作为小分子化合物改构后得到的化合物，不含番泻叶，同时不直接刺激肠粘膜。动物实验表明喂食 CP0119 后，排便量增加，但为软便，没有水样便产生，患者服用后感受会更好，并且本药主要通过促进肠道蠕动进行排便，非刺激性泻剂，对肠道刺激性小，药性温和，代谢快，基本不存在患者变成顽固性便秘的风险。实验表明本化合物主要激动肠组织，对胃基本无激动作用，不存在服用药物后出现一系列呕吐恶心等胃部刺激症状的风险。 CP0119 主要分布在肠道，在胃组织中很少分布，因此对胃的刺激性较小，特别对于体质较为虚弱的老年人与女性，后期开发为药物时，患者更容易接受。同时在孕鼠和幼鼠给药实验中也可以证明，CP0119 不仅能够应用于成人，也可以应用于孕妇，儿童，安全性非常好，适用人群广泛。 鉴于我国日益增长的便秘患者人群，CP0119 作为本土药物，具有药效显著、安全性可靠、市场价格低等优势，必将迅速成为老百姓认可的药物。该药物的开发不仅为功能性肠蠕动乏力的靶向治疗提供了先导化合物，具有潜在的再开发价值，而且将降低患者用药费用，对功能性便秘患者的根治与缓解治疗，及对整个医药卫生保障的减负将具有非常重要的意义。 合作模式： 本项目预计需要 500-800 万完成临床前正式研究，临床费用需要5000万。课题组接受任何形式的合作，可临床前单独合作，转让等等。 已获得的知识产权： 申请号：201610901006.5 大环内酯衍生物及其用途 申请号：201610903152.1 一种大环内酯类衍生物、其制备方法及用途 申请号：201510061302.4 阿奇霉素和类似物作为治疗功能性肠蠕动乏力药物的应用 申请号：201510212413.0 大环内酯类衍生物及其制备方法和用途

该项目通过建立四种不同致病因素（包括博来霉素、百草枯、二氧化硅和脂多糖加香烟提取物）诱导的肺纤维化动物模型，实验结果表明多西环素可明显降低肺纤维化模型动物的肺系数，改善肺组织纤维化程度，降低肺纤维化病理评分及肺组织中胶原的含量，降低慢性炎症介导的肺纤维化模型小鼠血清中炎症因子 TNF-α、TGF-β1、IL-4 的含量，增加 IFN-γ的含量。除此之外，多西环素还可以增加肺纤维化模型小鼠的体重，改善模型小鼠的生存状态，显示出多西环素对肺纤维化具有很好的治疗效果，且毒性和副作用均较低。 课题组研究发现多西环素可通过抑制气道和肺上皮细胞转录因子 Twist1, Snail, Slug 和间质细胞标记物 Vimentin 的表达，并增加E-cadherin 的表达，从而使上皮细胞维持其原有极性和紧密连接，抑制细胞骨架重塑，从而抑制其向肌成纤维细胞的转变和活化，减少细胞外基质的分泌及其在肺间质的过度沉积，进而抑制肺纤维化的病理过程。本项目药理机制有一定的深入研究，已申请了专利（专利号201410514986.4）并完成临床前实验，获得了临床试验批件（批件号：2017L01323） 技术创新点： 1）目前肺纤维化上市药物疗效不甚理想，急需开发新型有效药物， 多西环素在临床前研究中表现出良好的抗肺纤维化效果，开发潜力很大。 2）多西环素本身即为抗生素，可达到抗感染、抗炎与抗组织纤维化的多重功效。 3）与其他治疗肺纤维化药物相比，多西环素毒副作用低，患者依从性好。 4）该类化合物合成方便，生产工艺成熟，可快速的投入生产并获得高效制剂。 市场应用前景： 近年来肺纤维化的发病率不高（8/10 万人），但一直呈现上升趋势。肺纤维化患者从出现呼吸道症状到呼吸窘迫死亡的中位生存时间仅为 28.2 个月，从诊断建立到死亡的平均生存时间为 3.2～5 年，肺纤维化 5 年病死率超过 40%，其自然缓解相当罕见(<1%)，甚至比某些恶性肿瘤死亡率还高。从这些数据可以看出，肺纤维化已经给我国人民的生命健康造成严重的不良影响。目前治疗肺纤维化的上市药物仅有吡非尼酮和尼达尼布两种，吡非尼酮 2015 年全球销售额为5.63 亿美元，2016 年第一季度该药销售额为 1.78 亿美元。尼达尼布于 2015 年被纳入 ATS/ERS/JRS/ALAT 特发性肺纤维化诊治国际循证指南的推荐用药，当年销售额达 3 亿欧元，2016 年尼达尼布的销售额翻倍达到 6.13 亿欧元，2017 年上半年达到 4.29 亿欧元。这两种药物都是由国外研发销售，目前国内临床上需要开发疗效佳、安全性较好、自主知识产权的治疗肺纤维化药物，因此盐酸多西环素市场前景良好。 合作方式及条件： 希望进行专利转让，或者与投资者共同开发，申报临床试验批件，并进行临床研究。 已获得的知识产权： 多西环素的应用（治疗肺纤维化）（专利号：201410514986.4 ） 本项目已获得新药临床批件，批件号码为 2017L01323。

1）药学：CP0116 是以异土木香内脂为原料，经五步反应合成。原料药纯度可达 99%以上且结构稳定，广泛适用于各种制剂类型； 2）药代动力学：CP0116 为缓释性前药，可在血浆 pH 值范围内缓释活性成分，血浆半衰期约为 5.5 小时。口服吸收迅速，主要经肝，肾代谢； 3）毒性：急毒试验显示，一次性对小鼠灌胃给药 CP0116（2g/kg），48 小时内无异常。长毒试验显示，连续 90 天对大鼠灌胃给药 CP0116（300 mg/Kg）未观察到毒副作用； 4）药效学：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 18%，纤维化面积减少 25%；同剂量 CP0116 给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 26%，纤维化面积减少 48%，药效结果优于吡非尼酮组。 技术创新点： 1）本项目组建立了高通量的 TGF-β1／Smad 信号通路药物筛选体系，通过筛选得到了候选药物分子－异土木香内脂衍生物CP0116。这是首次发现该类化合物具有抗肺纤维化的作用； 2）项目组利用分子探针技术确定 CP0116 在肺纤维化过程中的可能靶点为 PKM2； 3）候选药物分子的原料是异土木香内脂，本项目组通过优化提取工艺，使其提取率提高到 8-10%。随后，通过半合成的手段修饰异土木香内脂，改善该类分子水溶性差，半衰期短的成药性缺点，得到结构新颖，水溶性的前药 CP0116，药代动力学预实验结果显示前药可以在血浆条件下缓释活性成分。 市场应用前景： 目前，国际上治疗 IPF 仅有两个药物获批上市，分别是罗氏的吡非尼酮和勃林格殷格翰的尼达尼布，但是仅有的两个上市药物在逆转病情和延长患者生存期方面没有明显效果，而且价格昂贵，治疗费用较高。因此寻找新的治疗靶点，开发针对 IPF 治疗疗效显著、毒副作用小的新药具有重要的社会意义和科学意义。 合作方式： 合作开发或者转让。本项目已获得国家重大新药创制专项 300 万元的经费支持。 已获得的知识产权： 异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610879558.0） 土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610880824.1 ）

本发明公开了通式I所示的川贝母生物碱类化合物在制备镇咳、祛痰和/或抗炎药物中的用途,其中,R1为:=O或R2为:H;R3为:H;R4为H或OH;R5为:O或无。其中,西贝碱、川贝酮、西贝碱氮氧化物、异浙贝甲素、异浙贝甲素氮氧化物和10倍量的磷酸可待因具有相近的镇咳效果,并且该5种单体的镇咳、抗炎作用也优于贝母甲素、贝母乙素;其中,贝母甲素、贝母乙素、西贝碱、西贝碱氮氧化物、异浙贝甲素氮氧化物具有良好的祛痰作用。本发明还公开了瓦布贝母总生物碱提取物及其制备方法和用途。