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NLRP3炎症小体活化和髓系细胞控制肿瘤化疗敏感性的关键机制
2020年5月4日,中国科学技术大学生医部、基础医学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心周荣斌、江维研究组,附属第一医院潘跃银研究组和复旦大学柳素玲研究组合作在NatureCellBiology上在线发表题为“Myeloid PTEN promotes chemotherapy-induced NLRP3 inflammasome activation and antitumor immunity”的长篇研究论文,发现髓系细胞中PTEN蛋白能够促进NLRP3炎症小体活化,并增强化疗反应性。 化疗是目前治疗肿瘤最常用的手段之一,但是一些肿瘤患者对化疗药物并不敏感。除了受肿瘤细胞自身因素的影响外,越来越多的研究表明免疫微环境对肿瘤的化疗效果同样具有重要作用。过去的研究表明蒽醌类化疗药物能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡,释放大量免疫原性物质如HMGB1和ATP,诱导NLRP3炎症小体活化和IL-1β和IL-18等细胞因子产生,从而促进肿瘤微环境中免疫细胞浸润并提高化疗诱导的抗肿瘤免疫。尽管肿瘤微环境中NLRP3炎症小体活化对化疗效果的发挥至关重要,但是在肿瘤微环境中决定NLRP3炎症小体活化的因素还不清楚。 PTEN蛋白是机体中重要的肿瘤抑制子,具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重磷脂酶活性。已有的研究表明肿瘤细胞中PTEN蛋白通过其脂质磷酸酶活性逆转PI3K-AKT-mTOR 信号活化,抑制细胞增殖和肿瘤生长。在肿瘤治疗过程中,肿瘤细胞中的 PTEN 蛋白缺失导致 PI3K-AKT 信号通路过度活化,引起肿瘤治疗抵抗。尽管肿瘤细胞中的PTEN蛋白在肿瘤发生发展和肿瘤治疗中的功能研究较为清楚,但是PTEN在免疫微环境中的作用和机制尚不清楚。 为了探究髓系细胞中的 PTEN 蛋白是否影响肿瘤的治疗效果,研究者首先对髓系细胞中PTEN条件性基因缺陷小鼠进行皮下荷瘤,并利用能够诱导肿瘤细胞发生免疫源性细胞死亡的化疗药物进行治疗。结果显示当PTEN缺陷后,化疗药物对肿瘤的治疗效果显著降低。对小鼠肿瘤组织和腹股沟淋巴结中抗肿瘤免疫相关指标进行检测,发现PTEN缺陷小鼠中CD8+T细胞浸润显著降低,IFN-γ的分泌也明显减少。与此同时,肿瘤免疫微环境中炎症小体活化相关指标caspase-1剪切,IL-1β和IL-18分泌也显著减少。这些结果表明PTEN可能通过促进免疫微环境中炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。 接下来研究者在细胞水平探究PTEN对炎症小体活化的影响。通过利用shRNA敲低和PTEN缺陷细胞进行炎症小体活化实验,研究者发现PTEN能够特异性促进NLRP3炎症小体活化,而不影响AIM2和NLRC4炎症小体活化。机制上,PTEN能够直接结合NLRP3,通过其蛋白磷酸酶功能介导NLRP3酪氨酸32位点(鼠源为酪氨酸30位点)发生去磷酸化修饰,进而促进NLRP3炎症小体组装活化。此外,作者还构建了能够特异性识别NLRP3酪氨酸30位点磷酸化的抗体以及NLRP3酪氨酸30位点组成型磷酸化的knock-in小鼠Nlrp3Y30E/Y30E,进一步确定了PTEN通过诱导NLRP3酪氨酸32位点去磷酸化促进NLRP3炎症小体活化。 为了明确髓系细胞PTEN促进化疗诱导的抗肿瘤免疫依赖于NLRP3炎症小体。研究者在PTEN条件缺陷鼠中回补细胞因子IL-1β和IL-18,发现回补细胞因子后能够显著提高化疗药物对PTEN条件缺陷鼠的治疗作用,表明PTEN通过促进免疫微环境中NLRP3炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。在肿瘤临床样本中,研究者也发现髓系细胞中的PTEN与肿瘤患者对化疗药物的敏感性呈现正相关关系。 总之,该研究创新性体现在:1)发现肿瘤抑制因子PTEN在NLRP3炎症小体活化中发挥关键作用;2)揭示髓系细胞PTEN可以通过控制NLRP3炎症小体活化从而决定化疗敏感性;3)提示髓系细胞PTEN的表达可以作为一种预测化疗敏感性的生物标记物。 中国科学技术大学生医部和基础医学院黄亿博士为该论文第一作者,周荣斌、江维、潘跃银和柳素玲教授为共同通讯作者。该项工作得到了复旦大学丁琛课题组、邵志敏课题组,安徽医科大学蔡永萍课题组,苏州系统医学研究所马瑜婷课题组和中科大张华凤课题组、金腾川课题组、王朝课题组和白丽课题组及科技部、基金委、中科院、安徽省和中国科学技术大学的大力支持。 原文链接:https://www.nature.com/articles/s41556-020-0510-3
中国科学技术大学 2021-04-11
基于生物转化和膜谱技术制备植物源氨糖关键技术及产业化
以工业发酵柠檬酸的废弃玉米渣(含菌丝体)和食用菌工厂化栽培产生的大 量菌根、菌渣为原料,采用高效生物转化和膜谱分离技术制备新一代植物源氨糖 产品,具有高纯度、无甲壳致敏源、无腥味、无重金属污染的特点,能够促进关 节软骨恢复、缓解骨关节痛、辅助治疗骨关节炎,是重要的医药和功能食品原料。 项目申报专利 13 件,其中授权发明专利 3 件,授权实用新型专利 2 件;获得省高新技术产品 5 个;获国家星火计划 1 项、江苏省重大成果转化 A 类项目 1 项、国际科技合作计划(中以合作项目)1 项、江苏省重点技术创新计划项目 1 项江苏省绿色制造清洁生产及工业循环经济项目 1 项;获具有国际先进水平的省级鉴定成果 2 项;获中国发明创业银奖 1 项。项目实施应用单位建立了新型氨糖柔性生产线,生产的产品总量占国内生产总量的 20%以上,近三年来新增销售 11.3亿元,新增利润 1.22 亿元,税收 5088 万元,出口创汇 5947 万美元。项目解决了原料几丁质含量低、提取效率低、精制工艺难等瓶颈问题,提升了氨糖产业的技术水平和综合效益。 
江南大学 2021-04-13
通过调控合金界面结构和化学成分实现超高耐磨性能的新策略
南方科技大学材料科学与工程系助理教授任富增课题组提出通过调控合金界面结构和化学成分实现超高耐磨性能的新策略。相关研究成果发表在金属材料领域顶级期刊Acta Materialia上。 该研究成果对服役于极端环境的新型高强耐磨合金设计提供了新思路,将有助于开拓多主元合金在耐磨损领域的应用,对设计用于严苛环境的高强度、耐磨损、热稳定合金具有一定意义,且为拓展界面相工程在多主元高熵合金领域的应用挖掘了潜在研究方向。本研究中开发出的TiMoNb合金除可用于高温耐磨材料之外,其高强度、良好的生物相容性、耐腐蚀性使其在牙科、骨科等医用植入材料领域亦有广泛的应用前景。
南方科技大学 2021-04-11
3D打印个体化定位导板应用于胫骨平台后外侧骨折治疗
3D打印个体化定位导板应用于骨科临床是国际生物医学工程领域的研究热点和前沿,当前的研究难点在于打印定位导板模型的钉道与3D仿真模型钉道是否一致。本项目立足国际前沿,基于羊胫骨CT扫描图像,建立胫骨平台骨折三维模型、钢板及导板三维模型,3D打印实体导板及钢板模型,再将3D打印导板应用到临床骨科科室的术前设计及模拟手术过程,实现以3D打印个体化定位导板辅助胫骨平台后外侧骨折的治疗。首先,通过CT扫描获取羊胫骨DICOM图像,建立胫骨平台后外侧骨折三维模型及钢板模型,模拟修复不同胫骨骨折工况,设计带置钉钉道的导板;然后,打印3D导板模型及钢板实体模型,并将导板分别固定在不同胫骨标本上模拟微创手术,按钉道植入螺钉;再进行CT扫描及实验验证钉道位置长度等是否与初次3D仿真的钉道的参数一致;最后将该3D打印导板技术推广到医院临床骨科科室。本项目可在上海市浦东新区公利医院进行试点应用,实现成果转化,转化成果可推广用于各医院临床骨科科室的术前设计、模拟手术过程、医学教学和科研,架设虚拟手术和真实手术的桥梁,提高骨科手术治愈率,具有良好的经济、社会效益,具有重要的理论研究意义、临床意义、应用价值及广阔的市场前景。
同济大学 2021-04-11
CSP流程低成本系列高强钢及半无头轧制关键技术与应用
根据国民经济发展建设在工程机械、汽车制造、油气输送管线建设、以及交通建设等对高强和超高强用钢的迫切需求,结合涟钢CSP短流程线装备、工艺的特点,为增强企业产品的竞争力并创造更高的经济效益和社会效益,在对已有技术充分消化吸收的基础上,通过产学研结合,开展了CSP流程低成本系列高强钢及半无头轧制关键技术与相关机理的系统性和创新性研究,并取得了突破,在相关工艺控制关键技术上形成了自主知识产权和技术诀窍,并成功地进行了系列高强钢和半无头轧制超薄规格产品的开发和大批量应用。
北京科技大学 2021-04-11
一种双层循环系统的灌注式生物反应器及其应用方法
本技术成果涉及医疗器械中的生物反应器技术领域,研发了一种 双层循环系统的灌注式生物反应器及其应用方法。
中山大学 2021-04-10
高密度低合金粉末冶金结构件制备新技术与应用
本技术基于粉体流变塑变特性和改性原理,创立了一条通过优化粉体粒度组成、改善粉体塑性变形能力,采用一般成形与烧结设备制备高密度低合金粉末冶金结构件的新途径。其主要工艺流程为:首先根据水雾化铁粉颗粒的形状和粒度特征,按比例进行合批,添加母合金粉末和增塑剂(Polylub)混合后,在还原炉(温度760-820℃)中进行塑化处理,再添加专用润滑剂(C38H76N202)及石墨,获得具有良好压缩性和成形性的混合粉末;混合粉末在室温状态下,经模压成型,高温烧结后得到高密度粉末冶金结构件。与传统工艺相比,该新工艺具有以下特点和创新点:①以国产水雾化铁粉为主要原料,通过综合利用优化粉末粒度组成、添加母合金粉、增塑剂进行塑化处理,再添加石墨和润滑剂等制备高密度低合金成型粉末,显著提高了原料粉末的压缩性和成形性,为生产高密度粉末冶金结构件提供了原料保障;②针对产品结构和形状特点,改造设计了三上三下专用模架及自动送料系统,实现自动移粉,采用模壁润滑技术,有效控制了产品成分和密度的均匀性,生产效率提高1倍;③可以采用传统压机和烧结设备,所需新增投资少,制造成本低;④与原机械加工的结构件相比,具有尺寸重复性好、运行噪音低、耐磨性好、使用寿命长等特点,生产成本较机加工工艺降低47%以上,较国外温压成形工艺降低60%以上。相关产品已申请国家专利20多项,其中5项授权为国家发明专利,10项授权为国家实用新型专利。
北京科技大学 2021-04-11
西伯利亚花楸果实提取物在制备治疗胃癌药物中的应用
 本发明获得的西伯利亚花楸果实提取物,通过提取物对胃癌细胞BGC823抑制率的研究表明:西伯利亚花楸果实提取物具有很强的抑制胃癌细胞生长的能力,当提取物浓度为200μg/mL,培养48h时,抑制率就达到50%。
辽宁大学 2021-04-11
含氮有机络合剂的合成及其在硫酸铝中 除铁技术的应用
1.项目简介:目前,我国生产的硫酸铝的产品质量较低,主要表现在氧化铝的含量偏低(Al2O3≤17%):铁离子含量过高(0.3~0.1%)。各生产厂家虽然投入了大量的人力和物力降低铁离子含量从而提高氧化铝的含量,但收效甚微。该项目中的含氮有机螯合剂是一种高效的铁离子螯合沉淀剂,在制备无铁或低铁工业硫酸铝中,与其它除铁试剂和方法相比,具有效率高,沉淀速度快,条件温和,工艺技术简单,成本低,无“三废”排放,经济效益和社会效益显著等特点;氮有机螯合沉淀剂用于硫酸铝母液中除铁,可以使固体硫酸铝产品中的含铁量从0.2%降至20ppm,达到无铁级标准。 高纯度的无铁离子硫酸铝广泛应用与高档纸品的生产。 2.技术特点: ①. 该技术除铁效果非常明显,产品经武汉市产品质量监督管理局检验化工站参照HG/T2225-2001标准方法检验,符合Ⅱ型一等品技术指标要求。 ②. 有机螯合沉淀剂的生产工艺简单,设备投资少;没有废酸、废水、废气等污染物排放。符合环保要求。 ③. 此技术应用到原有的硫酸铝生产工艺上无须较大的设备改造,即可达到理想的除铁效果。且该有机络合沉淀剂可回收重复使用。
武汉工程大学 2021-04-11
猪鸡病原细菌耐药性研究及在安全高效新兽药研制中的应用
成果描述:项目针对猪鸡病原菌耐药性导致细菌病难防控、用药量大、产品药残的关键技术难题,取得了重大理论和方法创新成果。 项目揭示了我国近12年猪鸡病原细菌耐药性变化规律,建立菌种库和耐药数据库,创立了5种细菌耐药基因分子检测新方法;改进了7种动物专用抗生素及其制剂的生产工艺和质量;创制了非生素免疫增强剂4种。获国家2类新兽证书6个,3类2个。获国家发明专利12项,实用新型专利1项。主编参编专著6部,发表论文123篇,包括本专业权威SCI论文AAC(IF:4.672),JAC(IF:4.659)等35篇。成果应用使猪鸡抗生素用量减少30%-70%,细菌病降低50%,节省用药成本30%,为有效控制猪鸡细菌感染及耐药,减少抗生素使用,保障公共卫生和食品安全提供了新的理论和技术。市场前景分析:应用领域:本项目的应用领域主要为兽药、疫苗生产企业以及大中型猪鸡养殖生产企业。可共同企业合作开发新型兽药、生物制品等,同时也可为大中型猪鸡养殖生产企业提供技术支撑,有效降低抗生素的使用,保障产品安全,打造高品质放心品牌。市场需求:猪鸡细菌性疾病严重危害公共卫生和食品安全,如猪链球菌、猪鸡沙门氏菌引起人感染发病的公共卫生事件。在规模化养殖条件下,细菌性疾病呈多发趋势如大肠杆菌等,畜禽因细菌性疾病致死或生产性能下降等造成全国年直接经济损失400亿元(畜牧业年鉴2010)。病原细菌产生耐药性是致细菌疾病难控治、用药量大(每年畜禽抗生素原料药用量多达10万吨)、产品药残高的关键技术难题,如近年来出现耐多种抗生素的结核杆菌、金黄葡萄球菌、大肠杆菌等“超级耐药菌”,引起了极大关注。本项目通过产学研结合12年联合攻关,创立了细菌耐药基因的分子检测新方法,揭示了细菌耐药性变化规律,创新了耐药性控制理论和应用技术,并在安全高效新兽药研发中得到广泛应用(图1),可为保障我国猪鸡养殖健康、公共卫生和产品安全提供了有力的科技支撑,其市场需求极大。与同类成果相比的优势分析:“该项目已在国内多个省市规模化猪场,鸡场、示范区、饲料厂、兽药厂等进行了推广应用,成果应用效益显著。研究成果丰富了病原菌耐药基因的基础理论研究,为病原菌的耐药性分子检测和监测提供了新的技术手段,项目选题技术路线合理,研究手段先进,数据可靠,结果可信,具有先进性、创新性和实用性的特点。其成果总体水平居国内领先、国际先进,部分成果处于国际领先水平”。
四川大学 2021-04-11
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