靶向降解β-Catenin的PROTAC多肽在治疗结肠癌中的应用
1. 痛点问题
Wnt/β-catenin信号通路的持续激活会导致多种癌症的发生发展,例如结肠癌、胃癌、肝癌等。通过特异性降解β-catenin来抑制肿瘤中的Wnt信号被认为是一种最直接有效的抗癌策略。过去以β-catenin为靶点的Wnt信号抑制剂几乎都是小分子,但小分子抑制剂很难对β-catenin进行彻底的抑制,到目前为止没有β-catenin的小分子抑制剂被批准临床使用。因此,开发特异性降解β-catenin的新型药物具有极大的临床应用价值。
2. 解决方案
本项目采用蛋白降解靶向嵌合PROTAC(Proteolysis-Targeting Chimeras)技术,将VHL泛素连接酶的配体肽段用化学合成的方法和订书肽xStAx连接起来,得到靶向嵌合体多肽xStAx-VHL。该嵌合体多肽能够持续稳定地降解肠癌细胞内的β-catenin蛋白,从而抑制Wnt/β-catenin信号。在小鼠的小肠类器官系统中,xStAx-VHL能够有效地抑制类器官的存活,xStAx-VHL也能明显的抑制结肠癌细胞在裸鼠皮下的成瘤作用,而且可以显著减少小鼠结肠癌模型中的肿瘤数量。此外,xStAx-VHL可以通过特异性降解β-catenin来影响结肠癌患者来源的肿瘤类器官的生存。本项目首次报道了一种利用PROTAC技术合成的靶向降解β-catenin的嵌合体多肽,不仅可以在细胞内特异性降解β-catenin抑制Wnt/β-catenin信号通路,而且还能在多个肿瘤模型中抑制细胞增殖和肿瘤发生发展。
清华大学
2021-10-21