该项目通过建立四种不同致病因素（包括博来霉素、百草枯、二氧化硅和脂多糖加香烟提取物）诱导的肺纤维化动物模型，实验结果表明多西环素可明显降低肺纤维化模型动物的肺系数，改善肺组织纤维化程度，降低肺纤维化病理评分及肺组织中胶原的含量，降低慢性炎症介导的肺纤维化模型小鼠血清中炎症因子 TNF-α、TGF-β1、IL-4 的含量，增加 IFN-γ的含量。除此之外，多西环素还可以增加肺纤维化模型小鼠的体重，改善模型小鼠的生存状态，显示出多西环素对肺纤维化具有很好的治疗效果，且毒性和副作用均较低。 课题组研究发现多西环素可通过抑制气道和肺上皮细胞转录因子 Twist1, Snail, Slug 和间质细胞标记物 Vimentin 的表达，并增加E-cadherin 的表达，从而使上皮细胞维持其原有极性和紧密连接，抑制细胞骨架重塑，从而抑制其向肌成纤维细胞的转变和活化，减少细胞外基质的分泌及其在肺间质的过度沉积，进而抑制肺纤维化的病理过程。本项目药理机制有一定的深入研究，已申请了专利（专利号201410514986.4）并完成临床前实验，获得了临床试验批件（批件号：2017L01323） 技术创新点： 1）目前肺纤维化上市药物疗效不甚理想，急需开发新型有效药物， 多西环素在临床前研究中表现出良好的抗肺纤维化效果，开发潜力很大。 2）多西环素本身即为抗生素，可达到抗感染、抗炎与抗组织纤维化的多重功效。 3）与其他治疗肺纤维化药物相比，多西环素毒副作用低，患者依从性好。 4）该类化合物合成方便，生产工艺成熟，可快速的投入生产并获得高效制剂。 市场应用前景： 近年来肺纤维化的发病率不高（8/10 万人），但一直呈现上升趋势。肺纤维化患者从出现呼吸道症状到呼吸窘迫死亡的中位生存时间仅为 28.2 个月，从诊断建立到死亡的平均生存时间为 3.2～5 年，肺纤维化 5 年病死率超过 40%，其自然缓解相当罕见(<1%)，甚至比某些恶性肿瘤死亡率还高。从这些数据可以看出，肺纤维化已经给我国人民的生命健康造成严重的不良影响。目前治疗肺纤维化的上市药物仅有吡非尼酮和尼达尼布两种，吡非尼酮 2015 年全球销售额为5.63 亿美元，2016 年第一季度该药销售额为 1.78 亿美元。尼达尼布于 2015 年被纳入 ATS/ERS/JRS/ALAT 特发性肺纤维化诊治国际循证指南的推荐用药，当年销售额达 3 亿欧元，2016 年尼达尼布的销售额翻倍达到 6.13 亿欧元，2017 年上半年达到 4.29 亿欧元。这两种药物都是由国外研发销售，目前国内临床上需要开发疗效佳、安全性较好、自主知识产权的治疗肺纤维化药物，因此盐酸多西环素市场前景良好。 合作方式及条件： 希望进行专利转让，或者与投资者共同开发，申报临床试验批件，并进行临床研究。 已获得的知识产权： 多西环素的应用（治疗肺纤维化）（专利号：201410514986.4 ） 本项目已获得新药临床批件，批件号码为 2017L01323。

1）药学：CP0116 是以异土木香内脂为原料，经五步反应合成。原料药纯度可达 99%以上且结构稳定，广泛适用于各种制剂类型； 2）药代动力学：CP0116 为缓释性前药，可在血浆 pH 值范围内缓释活性成分，血浆半衰期约为 5.5 小时。口服吸收迅速，主要经肝，肾代谢； 3）毒性：急毒试验显示，一次性对小鼠灌胃给药 CP0116（2g/kg），48 小时内无异常。长毒试验显示，连续 90 天对大鼠灌胃给药 CP0116（300 mg/Kg）未观察到毒副作用； 4）药效学：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 18%，纤维化面积减少 25%；同剂量 CP0116 给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 26%，纤维化面积减少 48%，药效结果优于吡非尼酮组。 技术创新点： 1）本项目组建立了高通量的 TGF-β1／Smad 信号通路药物筛选体系，通过筛选得到了候选药物分子－异土木香内脂衍生物CP0116。这是首次发现该类化合物具有抗肺纤维化的作用； 2）项目组利用分子探针技术确定 CP0116 在肺纤维化过程中的可能靶点为 PKM2； 3）候选药物分子的原料是异土木香内脂，本项目组通过优化提取工艺，使其提取率提高到 8-10%。随后，通过半合成的手段修饰异土木香内脂，改善该类分子水溶性差，半衰期短的成药性缺点，得到结构新颖，水溶性的前药 CP0116，药代动力学预实验结果显示前药可以在血浆条件下缓释活性成分。 市场应用前景： 目前，国际上治疗 IPF 仅有两个药物获批上市，分别是罗氏的吡非尼酮和勃林格殷格翰的尼达尼布，但是仅有的两个上市药物在逆转病情和延长患者生存期方面没有明显效果，而且价格昂贵，治疗费用较高。因此寻找新的治疗靶点，开发针对 IPF 治疗疗效显著、毒副作用小的新药具有重要的社会意义和科学意义。 合作方式： 合作开发或者转让。本项目已获得国家重大新药创制专项 300 万元的经费支持。 已获得的知识产权： 异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610879558.0） 土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610880824.1 ）

本发明涉及一种促进细胞生长的柞蚕丝素的生物矿化方法。目前还没有一种操作容易，既快速，又能制备出具有高的生物相容性的柞蚕丝素的生物矿化方法。本发明依次包括如下步骤：将柞蚕蚕茧剪碎，投加到Na2CO3水溶液中脱胶得柞蚕丝素纤维；将柞蚕丝素纤维投加到LiSCN水溶液中溶解后透析，冷冻和干燥后制成柞蚕丝素粉末，再在六氟丙酮中溶解得柞蚕丝素溶液；将柞蚕丝素溶液滴加到塑料板上风干得到柞蚕丝素膜；将柞蚕丝素膜浸渍于CaCl2水溶液中，用水和丙酮清洗，风干，再浸渍于Na2HPO4水溶液中，用水和丙酮清洗，风干，重复操作20-35次，从而制得成品。本发明的工艺简单，制备周期短，制备而成的生物材料没有细胞毒性。

本发明涉及一种促进细胞生长的柞蚕丝素的生物矿化方法。目前还没有一种操作容易，既快速，又能制备出具有高的生物相容性的柞蚕丝素的生物矿化方法。本发明依次包括如下步骤：将柞蚕蚕茧剪碎，投加到Na2CO3水溶液中脱胶得柞蚕丝素纤维；将柞蚕丝素纤维投加到LiSCN水溶液中溶解后透析，冷冻和干燥后制成柞蚕丝素粉末，再在六氟丙酮中溶解得柞蚕丝素溶液；将柞蚕丝素溶液滴加到塑料板上风干得到柞蚕丝素膜；将柞蚕丝素膜浸渍于CaCl2水溶液中，用水和丙酮清洗，风干，再浸渍于Na2HPO4水溶液中，用水和丙酮清洗，风干，重复操作20-35次，从而制得成品。本发明的工艺简单，制备周期短，制备而成的生物材料没有细胞毒性。

一套完备的包裹化疗药物的ATMPs制备体系及工艺；一套疗效测算模式和规范化临床应用推广方案；一个个体化靶向生物化疗创新治疗生物大数据云平台。

1.痛点问题 细胞中蛋白和DNA相互作用对于细胞个体的生命活动至关重要，但是目前在极小量细胞样本中检测DNA蛋白相互作用的方法手段尚不成熟；而相关方法的升级可以极大地推动相关生命科学和基础医学研究领域的发展，诸如早期胚胎发育、肿瘤免疫、神经生物学等。 2.解决方案 本项成果基于ChIC手段，通过改造后的可以识别抗体的融合转座蛋白，特异性识别和标记基因组上对应蛋白的结合位点，并通过PCR扩增和二代测序，继而通过生物信息学分析，获取相应蛋白的DNA结合信息。 3.合作需求 寻找合适的应用场景，重点包括基于进一步样品小量化，例如单细胞情况下应用该方法。