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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
新一代肿瘤靶向药物载体
研究发现的新型细胞渗透肽KRP,可通过稳定的共价键结合细胞毒性抗癌药物阿霉素(DOX), 形成复合体KRP-DOX。在血液循环中,带有较多正电荷的KRP能与肿瘤细胞膜负电荷发生静电结合,有利于肿瘤细胞摄取KRP,从而携带DOX定向运送并蓄积到肿瘤组织中,进入肿瘤细胞质和细胞核,达到杀伤肿瘤细胞的目的。同时,KRP-DOX很少被细胞内溶酶体破坏。肿瘤负荷的动物实验显示,KRP-DOX显著改善了肿瘤治疗效率,明显减少了对心脏等正常组织细胞的损伤,且毒副作用低。此外,与抗体策略相比,KRP分子量小(6.4道尔顿),不需要动物即可规模化生产,质量容易控制,制造成本低,而且无异种蛋白的免疫反应风险,因此具有较好的开发和应用前景。
中山大学 2021-04-13
化敌为友——靶向肿瘤相关成纤维细胞
课题组前期对乳腺癌患者新辅助化疗前后的肿瘤标本进行研究,首次通过高通量筛选的膜蛋白(CD10和GPR77)鉴定了一种在肿瘤微环境富集的成纤维细胞亚群5。这群CD10+GPR77+ CAFs能够维持肿瘤干细胞的特性,引起肿瘤化疗耐受。更重要的是,靶向GPR77显著减少了这群CAFs和肿瘤干细胞的数量,提高了肿瘤化疗的敏感性,提示靶向CAFs具有良好的治疗价值。 为了帮助CAFs的功能意义和分子机制被基础研究和新药研发者们进一步认识和更全面地了解,本文对CAFs的生物学特征、细胞起源、表型可塑性和功能异质性进行了系统的总结,深入阐述了CAFs与肿瘤细胞和其他间质细胞之间的相互作用,并以何种角色参与肿瘤发生、发展、转移和耐药等过程,重点讨论了如何靶向或利用这些细胞进行癌症的治疗,以及CAFs靶向疗法引入临床存在的问题和挑战。
中山大学 2021-04-13
一种靶向巨噬细胞的制剂
本发明公开了一种靶向巨噬细胞的制剂,属于药物制剂领域。本发明所要解决的技术问题是克服现有的CYW药物传输时的缺陷。本发明解决技术问题的技术方案是提供一种新的靶向巨噬细胞的制剂。该靶向巨噬细胞的制剂是由囊状的酵母细胞壁内装载自组装的载药纳米粒得到。本发明还提供靶向巨噬细胞的制剂的制备方法,该方法是将共聚物和所述待装载的药物送入囊状的酵母细胞壁内部进行自组装形成载药纳米粒,以得到囊状的酵母细胞壁装载自组装的载药纳米粒的靶向巨噬细胞的制剂。
四川大学 2017-12-28
肿瘤靶向小分子多肽药物的研发
该多肽可望直接开发为国家原创抗癌一类新药或作为分子导弹用于抗肿瘤新药研发和分子标记。
西南交通大学 2016-06-23
助力靶向性抗癌药临床使用
利用该化学蛋白质组学技术,团队成功地实现了针对人乳腺癌肿瘤样本中酪氨酸磷酸化蛋白及其复合物的高选择性富集和规模化蛋白质组学分析。与传统的免疫组化技术相比,该技术将重要药物靶点蛋白Her2的检测灵敏度提高了约100倍,有望更为精准地指导靶向性抗癌药赫赛汀(Herceptin)的临床使用。更为重要的是,该技术发现了一种针对Her2表达阴性的乳腺癌病人的潜在的新药物靶点PDGFRB。乳腺癌动物模型实验结果表明,该药物靶点的抑制可以显著地抑制乳腺癌肿瘤生长。总之,该化学蛋白质组学研究策略有望为新一代癌症药物靶点蛋白和生物标记物的规模化发现提供帮助。
南方科技大学 2021-04-13
广谱肿瘤分子靶向放射性新药—18F标记黄连素衍生物的开发与转化
临床肿瘤的诊断和分期依赖于影像学,核医学2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)正电子发射计算机断层扫描/计算机体层扫描(Positron Emission Computed Tomography / Computed Tomography, PET/CT)技术在肿瘤的诊断及分期(寻找恶性肿瘤原发灶及同步探测转移灶),探测未知原发肿瘤的原发灶,探测肿瘤复发、鉴别肿瘤残留与治疗后瘢痕或坏死组织,监测治疗,帮助制定放疗计划等方面较传统的影像学方法如:CT、MIR、超声等均已显示出独特的优越性。然而,18F-FDG不具有肿瘤特异性。炎症、感染性疾病如活动性肺结核、隐球菌性肉芽肿、肺脓肿、结节病等也可出现18F-FDG高摄取,导致假阳性结果;同时,许多分化良好的低级别肿瘤,包括大多数前列腺癌、肾细胞癌、肝癌、肺类癌、支气管肺泡细胞癌、消化道和结肠粘液性肿瘤、低度恶性淋巴瘤、高分化腺癌等,葡萄糖代谢水平相对较低,更接近正常组织,18F-FDG摄取低或不摄取,可出现假阴性结果。上述18F-FDG PET/CT肿瘤显像的假阳性和假阴性结果无疑会给临床肿瘤的诊断及鉴别诊断带来巨大的挑战。因此,开发新型非18F-FDG肿瘤靶向显像诊断药物势在必行! 研究发现,黄连素——一种从小檗科植物家族中提取的苄基四异喹啉类生物碱,通过选择性作用于肿瘤细胞的线粒体,包括抑制线粒体复合物I和与腺嘌呤核苷酸转运蛋白相互作用等,诱导线粒体功能障碍,从而抑制肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞的线粒体已成为一种优良的抗肿瘤治疗靶标。黄连素似乎可以抑制多种肿瘤细胞,包括结肠癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、胃癌、表皮样癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、口腔癌、舌癌、白血病和黑色素瘤等多种肿瘤细胞的生长。利用黄连素对肿瘤细胞线粒体的高度靶向性特性,用放射性释放γ射线的放射性核素标记黄连素衍生物可完成活体肿瘤的靶向分子显像;用释放α离子或β等射线的治疗用放射性核素标记该黄连素衍生物,利用黄连素衍生物自身的抗癌活性和放射性核素释放射线的辐射损伤生物学效应,可实现对肿瘤的化学-放射双重治疗。 首次成功合成新的黄连素衍生物并完成18F标记,形成一种新分子——18F标记黄连素衍生物;运用PET/CT技术,初步实现了18F标记黄连素衍生物(新分子)的新用途——活体荷VX2瘤兔的肿瘤靶向分子显像,具有创新性。 查新报告显示:国内外均无相关专利及文献报道。
四川大学 2016-04-15
靶向性纳米与微球抗癌药物
世界上还没有这类产品上市或进入临床研究。本项目技术具有完全的我国知识产权,有关技术与工艺正准备申请国家发明专利。 与国内外现有的抗癌药物相比,靶向性纳米与微球抗癌药物具有以下的优点: (1)毒性低。本产品在体内具有较低的渗透压与毒性,特别是能在肿瘤部位选择性地释药,特异性地杀死癌细胞同时又不损伤正常细胞,有效地降低药物的毒副作用,其毒性比临床应用的抗癌药物至少低2倍。 (2)具有肿瘤靶向性与专一选择性。小鼠体内药物分布实验表明,靶向性纳米与微球抗癌药物能与肿瘤细胞特异性结合和内化,主动地改变在体内的自然分布,导向并富集至肿瘤组织或细胞内,可被肿瘤摄取,在体内显示特异性分布,在靶肿瘤中的浓度较高,选择性杀伤癌细胞,从而实现靶向给药。 (3)疗效好,抗癌活性高。靶向性高分子抗癌药物具有良好的控制释放性能,且在释药过程中能较好地维持有效血药浓度,特别是能在肿瘤部位选择性地释药,特异性地杀死癌细胞同时又不损伤正常细胞,能有效地诱导人体肝癌等细胞(Bel-7204)凋亡。其抗癌活性至少是临床应用抗癌药物的4倍。 (4)疗效时间长。临床应用的抗癌药物在体内最多只能维持30分钟,而靶向性高分子抗癌药物可富集于肿瘤组织或细胞内,在肿瘤(如人体肝癌Bel-7204等细胞)具有较长的停留时间,便于长时间选择性杀伤癌细胞,从而实现靶向给药。而且疗效时间长短,可以随意调节控制。 (5)用药量小。靶向性高分子抗癌药物具有良好的控制释放性能,极大提高药物的生物利用率,而且对药物具有很好的保护功能,减少药物在体内被破坏。与临床应用的抗癌药物相比,其给药剂量至少可以减少2倍。 (6)不需要频繁服药,可以减少病人的痛苦。 (7)具有完全的我国知识产权,有关技术与工艺正准备申请国家发明专利。 目前已经完成了靶向性高分子抗癌药物实验室小试研制、制备工艺优化与体内外动物实验。将进行中试研究,生产足够的产品,重新进行正式的结构表征,并邀请有权限的专业医院进行临床前体内外动物实验,收集整理充足的药物数据,准备申请进入临床试验。
武汉工程大学 2021-04-11
肥胖与代谢疾病的靶向性先导药物
中试阶段/n该成果是筛选、获取并验证特异性高、活性好、成药性强的靶向性先导化合物;完成临床前的原理验证工作。阶段性成果或结题成果情况:论文/共享专利;与药企共同研发实现产业化。临床前验证工作预期需要3-5 年完成。(预期)成果的先进性或独特性:新药创制的源头创新环节,是一级新药(First-in-class)创制的基础。成果的社会/经济意义(价值):为肥胖、2 型糖尿病等重大慢性疾病的新药研发提供全新的
武汉大学 2021-01-12
锰锌铁氧体靶向纳米复合载体及其制备方法
本发明涉及一种锰锌铁氧体靶向纳米复合载体及其制备方法,采用化学共沉淀法,将壳寡糖、γ‑聚谷氨酸与锰锌铁氧体复合,三种物质交联反应后生成100nm以下的颗粒,该方法操作简单,得到的锰锌铁氧体靶向纳米复合载体呈现典型的核壳结构,这种磁性纳米晶可通过改变磁场及温度具有靶向和缓释的能力,比单一锰锌铁氧体更具有临床实际应用的前途。
曲阜师范大学 2021-05-07
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