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NLRP3炎症小体活化和髓系细胞控制肿瘤化疗敏感性的关键机制
2020年5月4日,中国科学技术大学生医部、基础医学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心周荣斌、江维研究组,附属第一医院潘跃银研究组和复旦大学柳素玲研究组合作在NatureCellBiology上在线发表题为“Myeloid PTEN promotes chemotherapy-induced NLRP3 inflammasome activation and antitumor immunity”的长篇研究论文,发现髓系细胞中PTEN蛋白能够促进NLRP3炎症小体活化,并增强化疗反应性。化疗是目前治疗肿瘤最常用的手段之一,但是一些肿瘤患者对化疗药物并不敏感。除了受肿瘤细胞自身因素的影响外,越来越多的研究表明免疫微环境对肿瘤的化疗效果同样具有重要作用。过去的研究表明蒽醌类化疗药物能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡,释放大量免疫原性物质如HMGB1和ATP,诱导NLRP3炎症小体活化和IL-1β和IL-18等细胞因子产生,从而促进肿瘤微环境中免疫细胞浸润并提高化疗诱导的抗肿瘤免疫。尽管肿瘤微环境中NLRP3炎症小体活化对化疗效果的发挥至关重要,但是在肿瘤微环境中决定NLRP3炎症小体活化的因素还不清楚。PTEN蛋白是机体中重要的肿瘤抑制子,具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重磷脂酶活性。已有的研究表明肿瘤细胞中PTEN蛋白通过其脂质磷酸酶活性逆转PI3K-AKT-mTOR 信号活化,抑制细胞增殖和肿瘤生长。在肿瘤治疗过程中,肿瘤细胞中的 PTEN 蛋白缺失导致 PI3K-AKT 信号通路过度活化,引起肿瘤治疗抵抗。尽管肿瘤细胞中的PTEN蛋白在肿瘤发生发展和肿瘤治疗中的功能研究较为清楚,但是PTEN在免疫微环境中的作用和机制尚不清楚。 为了探究髓系细胞中的 PTEN 蛋白是否影响肿瘤的治疗效果,研究者首先对髓系细胞中PTEN条件性基因缺陷小鼠进行皮下荷瘤,并利用能够诱导肿瘤细胞发生免疫源性细胞死亡的化疗药物进行治疗。结果显示当PTEN缺陷后,化疗药物对肿瘤的治疗效果显著降低。对小鼠肿瘤组织和腹股沟淋巴结中抗肿瘤免疫相关指标进行检测,发现PTEN缺陷小鼠中CD8+T细胞浸润显著降低,IFN-γ的分泌也明显减少。与此同时,肿瘤免疫微环境中炎症小体活化相关指标caspase-1剪切,IL-1β和IL-18分泌也显著减少。这些结果表明PTEN可能通过促进免疫微环境中炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。接下来研究者在细胞水平探究PTEN对炎症小体活化的影响。通过利用shRNA敲低和PTEN缺陷细胞进行炎症小体活化实验,研究者发现PTEN能够特异性促进NLRP3炎症小体活化,而不影响AIM2和NLRC4炎症小体活化。机制上,PTEN能够直接结合NLRP3,通过其蛋白磷酸酶功能介导NLRP3酪氨酸32位点(鼠源为酪氨酸30位点)发生去磷酸化修饰,进而促进NLRP3炎症小体组装活化。此外,作者还构建了能够特异性识别NLRP3酪氨酸30位点磷酸化的抗体以及NLRP3酪氨酸30位点组成型磷酸化的knock-in小鼠Nlrp3Y30E/Y30E,进一步确定了PTEN通过诱导NLRP3酪氨酸32位点去磷酸化促进NLRP3炎症小体活化。为了明确髓系细胞PTEN促进化疗诱导的抗肿瘤免疫依赖于NLRP3炎症小体。研究者在PTEN条件缺陷鼠中回补细胞因子IL-1β和IL-18,发现回补细胞因子后能够显著提高化疗药物对PTEN条件缺陷鼠的治疗作用,表明PTEN通过促进免疫微环境中NLRP3炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。在肿瘤临床样本中,研究者也发现髓系细胞中的PTEN与肿瘤患者对化疗药物的敏感性呈现正相关关系。总之,该研究创新性体现在:1)发现肿瘤抑制因子PTEN在NLRP3炎症小体活化中发挥关键作用;2)揭示髓系细胞PTEN可以通过控制NLRP3炎症小体活化从而决定化疗敏感性;3)提示髓系细胞PTEN的表达可以作为一种预测化疗敏感性的生物标记物。中国科学技术大学生医部和基础医学院黄亿博士为该论文第一作者,周荣斌、江维、潘跃银和柳素玲教授为共同通讯作者。该项工作得到了复旦大学丁琛课题组、邵志敏课题组,安徽医科大学蔡永萍课题组,苏州系统医学研究所马瑜婷课题组和中科大张华凤课题组、金腾川课题组、王朝课题组和白丽课题组及科技部、基金委、中科院、安徽省和中国科学技术大学的大力支持。原文链接:https://www.nature.com/articles/s41556-020-0510-3
中国科学技术大学 2021-04-11
2-氟代苯胺喹唑啉类肿瘤正电子显像剂及制备和应用
本发明提供一种F-18标记的2-氟代苯胺喹唑啉化合物,由回旋加速器通过18O(p?n)18F核反应生产18F,通过放射合成模块进行自动化合成,也可以通过现有的国产F-18多功能合成装置经流程改造后进行生产。本发明是2位正电子核素氟-18取代的苯胺喹唑啉结构,可以在6位,7位,以及与氨基相连的苯环上进行修饰。本发明提供了一类新型肿瘤正电子显像剂,与18F-氟代脱氧葡萄糖(18FDG)相比较,该类显像剂有特异性,可以识别那些表皮生长因子(EGFR)高表达肿瘤。制备方法设计合理,标记方法简单,可以实现自动化生产,适于实用。本发明结构通式如下:。
浙江大学 2021-04-13
一种用于渗氮钢的抗磨润滑油添加剂组合物
本发明提供一种用于渗氮钢的抗磨添加剂组合物,它包含(A)一定量的矿物油,或合成油作为稀释油,含量为 0~15wt%;(B)至少一种含磷的抗磨添加剂,含量为20~90wt%;(C)至少一种含硼的极压抗磨剂,含量为3~20wt%;(D)至少一种含钨的抗磨添加剂,含量为1~15wt%;(E)至少一种二烷基二硫代磷酸锌极压抗磨剂,含量为5~20wt%.将上述添加剂组合物按0.6~1.4wt%加入到基础油中,制备的抗磨润滑油在渗氮钢表面的抗磨性能优于基础油在渗氮钢表面的抗磨性能.
中国地质大学(北京) 2021-02-01
一种抗粘结自流焦炉荒煤气余热回收换热单元的施工方法
(专利号:ZL 201510119901.7) 简介:本发明公开了一种抗粘结自流焦炉荒煤气余热回收换热单元的施工方法,属于炼焦工艺过程荒煤气余热回收利用技术领域。其步骤为:单排组件的焊接;单排组件的清底;气雾喷涂不粘涂层;换热单元的焊接,多个单排组件以相同间距排列并焊接固定在一起组成一个长方体结构的换热单元本体,所有的上换热工质输送管上端口分别焊接连通在蒸汽排出管上,所有的下换热工质输送管下端口分别焊接连通在冷却水入口管上,换热单元本体在装配时,换热单元本体下侧的绝热板所在平面与水平面的夹角为15~45度。本发明采用首先焊接单排组件,然后喷涂不粘涂层的施工形式,不仅易于不粘涂层充分均匀的喷涂,且避免了不粘涂层在焊接时遭到高温及机械破坏。
安徽工业大学 2021-04-11
基于特定植物源脂肪酰胺开发抗退行性病的系列功能食品及新药
中试阶段/n该成果发现特定脂肪酰胺在缓解骨质疏松和神经保护方面具有显著 功效,并对其作用机制进行了深入研究。在此基础上,以含特定脂肪酰 胺的药食两用植物为主要原料,针对老年人群的健康需求,设计开发了 具有增加骨密度及抗疲劳、抗抑郁和改善记忆能力功能的保健食品,拥 如下系列独创性的核心技术:1. 阐明了特定脂肪酰胺的生理功效及其作 用机制。2. 创建了植物源的特定脂肪酰胺的单体制备及其含量检测技 术。该项目在国内率先建立了系列脂肪酰胺单体制备技术及其含量检测 技术。3. 含特定脂肪酰胺的植物提取物制备
华中科技大学 2021-01-12
Pt基催化剂抗一氧化碳中毒催化加氢过程
催化加氢过程是现代工业的重要过程, 是清洁 燃料和高阶化学品生产中 的关键步骤。 经估算 催化加氢在整个 化学工业体系 中的占比 超过 3 0% 。 在 催化 加氢 工业 过程中, 虽然使用粗氢作为氢源 具有 工业装置简单 、 更高的经济性 等特点 ,但是粗氢中含有的少量一氧化碳 ( 从几百到几千ppm ) 会造成加氢催化剂很快失活。 这部分ppm 量 级的CO 由于 和贵金属催化剂具有很强的相互作用 ,在催化反应过程中占据催化活性位,从而使得反应物分子无法在催化剂表面吸附而导致催化剂中毒失活。 所以,现代催化加氢过程一般使用更为昂贵而且工业装置更为复杂的 高纯氢 系统作为 氢源。 发展新型高效贵金属催化剂,提高贵 金属 催化剂 对 CO 耐受度, 甚至 直接利用粗氢进行 低温 催化加氢反应 , 从而 降低加氢成本 和工业催化装置的复杂性 是该研究领域的重大挑战 。
北京大学 2021-04-11
一种花生离体定向筛选和鉴定抗乙草胺体的方法
本发明提供了一种花生离体定向筛选和鉴定抗乙草胺体的方法,主要步骤是将诱变后培养获得的花生外植体在添加了乙草胺的培养基上,进行抗乙草胺体的定向筛选。4周后将存活的外植体转移到恢复生长培养基上培养。经筛选获得的再生植株,取其叶片置于乙草胺溶液中,进行抗乙草胺的鉴定。本发明利用离体培养定向筛选和鉴定抗乙草胺体,操作方便,不受季节限制,可节省大量的人力、物力、财力。
青岛农业大学 2021-04-13
发展化学生物学新方法揭示衣康酸抗炎新机制
小分子代谢物和蛋白的相互作用在各种生物学过程中都发挥着至关重要的作用,发展 化学蛋白质组学技术 系统分析蛋白-代谢物相互作用网络可以促进对其生物学意义的理解。衣康酸是近年来在巨噬细胞中发现的一类具有显著抗炎活性的代谢小分子 ,   但其抗炎机制尚不明确 。由于衣康酸具有一个α,β不饱和羧酸的结构,理论上它可以通过迈克尔加成反应共价修饰到蛋白质的半胱氨酸残基上。 此前,两个课题组 合作发现,用于非天然糖代谢标记的全乙酰 化叠氮糖 探针,在细胞中可以通过 无酶催化形式标记蛋白质组中大量的半胱氨酸位点 (Qin W., et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2018.) 。 基于该反应,两个课题组在本工作中合作 开发了 新一代 特异性 半胱氨酸标记 糖 探针1-OH-Az ,并结合定量化学蛋白质组学技 术, 成功 地在 巨噬细胞蛋白质组中 鉴定到 260个衣康酸修饰的半胱氨酸位点 。作者进一步分析 发现糖酵解中的三个关键酶ALODA,GAPDH和LDHA 都 可以被衣康 酸修饰,其中 最 上游的ALDOA 蛋白中两个半胱氨酸( Cys73和Cys339 ) 上 在被脂多糖刺激的巨噬细胞中发生了 内源的衣康酸修饰。 生化 和细胞 实验表明 衣康酸可以 通过修饰这两个半胱氨酸残基 显著地抑制ALDOA的催化活性, 进而 抑制巨噬细胞 内 的糖酵解通路, 从而 发挥抗炎活性。
北京大学 2021-04-11
具有抑菌抗炎活性的瓜子金发酵口服液及制备方法
研发阶段/n具有抑菌抗炎活性的瓜子金发酵口服液,是以瓜子金、糯米、甜酒曲为原料,经固体发酵后,除蛋白、多糖,正丁醇萃取后蒸干,所得浸膏用蒸馏水溶解,加入甜味剂即得而成。体外抑菌试验证明,瓜子金发酵口服液对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、假单孢杆菌均有一定的抑制作用,其中对金黄色葡萄球菌的抑菌作用更强。抗炎实验:二甲苯致小鼠耳廓肿胀试验中对小鼠的肿胀抑制率为42.52%;镇痛实验:小鼠扭体法镇痛试验中对小鼠的镇痛抑制率为58.08%,表明具有较强的抗炎镇痛的作用。在急性毒性实验中,小鼠最大耐受
湖北工业大学 2021-01-12
Prx I重组蛋白在制备抗细菌性败血症药物中的应用
本发明公开了一种过氧化物氧化还原酶Prx?I重组蛋白在制备抵抗急性细菌性败血症药物中的应用,所述的重组蛋白是在过氧化物氧化还原酶Prx?I氨基酸序列的N端或C端连接回输肽蛋白构建而成;所述回输肽的氨基酸序列为5’-AAVLLPVLLAAP-3’;本发明首次提供了过氧化物氧化还原酶Prx?I重组蛋白除了具有分解H2O2的经典生化功能外,还具有新的抵抗急性细菌败血症的免疫学功能;通过对该蛋白分子进行重组改造,显著增强活性蛋白进入细胞的效率,通过提高利用效率而赋予其具有更高的生物学活性,从而降低生产成本,具有良好的应用前景。
浙江大学 2021-04-13
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