我国功能性便秘患者有将近 7000 万，且患病率明显呈增加趋势。课题组研究发现，化合物 CP0119 是一种大环内酯类衍生物，可以选择性地激动肠道肠肌细胞上的胶转蛋白（transgelin），使得 transgelin与 actin 蛋白作用增强进而引起人肠平滑肌细胞收缩能力增加，从而发挥促进肠道蠕动，改善便秘的效果。已开展的实验结果表明其具有成药性价值，拟开发适应证为结肠慢传输性便秘。CP0119 的研发成功不仅将形成一种可长期服用，有效治疗功能性便秘的临床药物，而且为功能性肠蠕动乏力靶向治疗提供了新的靶点。 本项目拟将该化合物开发成化学药品 1 类新药。涉及到药学研究、药效学研究、安全性评价和药代动力学研究等。完成临床前研究并提交 IND。 技术创新点和阶段性成果： 1、化合物 CP0119 在阿托品便秘模型和硫糖铝便秘模型上均具有很好的促肠蠕动能力，药效优于阳性药西沙必利。 2、通过初步药效药代安全性研究，最终确定化合物 CP0119 可以通过促进肠道肠肌细胞中 transgelin 与 actin 蛋白相互作用，从而促进肠平滑肌细胞收缩，导致肠道蠕动增加，从根本上治疗与缓解便秘。 3、此化合物工艺稳定，重现性好，并且已经建立了 CP0119 体内外分析检测方法，完成了基本的理化性质表征，研究显示稳定性良好，半衰期合理，生物利用度较好。完成成药性评价。 市场应用前景： 与其他治疗功能性便秘的药物相比，CP0119 毒副作用小，治疗效果强，开发成功后，国内易得，患者认同感更强。 目前国内治疗功能性便秘的药物主要有中药和西药两种，但据调查患者满意度并不高，平均满意度只有 4.8 分，68%的患者在两年内尝试过新的便秘药物。 以常用的中药为例，包括车前番泻颗粒、麻仁软胶囊等，此类药物主要成分多为番泻叶与大黄，但据患者调研，老年患者服用番泻叶后会出现头痛及频繁呕吐,血压剧升或剧降,严重者甚至休克；番泻叶的泻下成分还可通过乳汁引起小儿腹泻，并且长期服用苦寒寒阴沉之药，必致胃气先伤,继而五脏皆无生气，存在患者从一般的习惯性性便秘（可逆的、可治愈）变成顽固性便秘的现象。 市场内还存在一些增强胃肠肌运动的药物。如西沙比利、莫沙必利、琥珀酸普芦卡必利片等，但西沙必利、莫沙必利和伊托必利对结肠的促动力作用不大，对功能性肠蠕动乏力疗效欠佳，对胃肠选择性不高，常多见胃肠道副作用以及心血管副作用，患者的满意度并不高。 而 CP0119 作为小分子化合物改构后得到的化合物，不含番泻叶，同时不直接刺激肠粘膜。动物实验表明喂食 CP0119 后，排便量增加，但为软便，没有水样便产生，患者服用后感受会更好，并且本药主要通过促进肠道蠕动进行排便，非刺激性泻剂，对肠道刺激性小，药性温和，代谢快，基本不存在患者变成顽固性便秘的风险。实验表明本化合物主要激动肠组织，对胃基本无激动作用，不存在服用药物后出现一系列呕吐恶心等胃部刺激症状的风险。 CP0119 主要分布在肠道，在胃组织中很少分布，因此对胃的刺激性较小，特别对于体质较为虚弱的老年人与女性，后期开发为药物时，患者更容易接受。同时在孕鼠和幼鼠给药实验中也可以证明，CP0119 不仅能够应用于成人，也可以应用于孕妇，儿童，安全性非常好，适用人群广泛。 鉴于我国日益增长的便秘患者人群，CP0119 作为本土药物，具有药效显著、安全性可靠、市场价格低等优势，必将迅速成为老百姓认可的药物。该药物的开发不仅为功能性肠蠕动乏力的靶向治疗提供了先导化合物，具有潜在的再开发价值，而且将降低患者用药费用，对功能性便秘患者的根治与缓解治疗，及对整个医药卫生保障的减负将具有非常重要的意义。 合作模式： 本项目预计需要 500-800 万完成临床前正式研究，临床费用需要5000万。课题组接受任何形式的合作，可临床前单独合作，转让等等。 已获得的知识产权： 申请号：201610901006.5 大环内酯衍生物及其用途 申请号：201610903152.1 一种大环内酯类衍生物、其制备方法及用途 申请号：201510061302.4 阿奇霉素和类似物作为治疗功能性肠蠕动乏力药物的应用 申请号：201510212413.0 大环内酯类衍生物及其制备方法和用途

1）药学：CP0116 是以异土木香内脂为原料，经五步反应合成。原料药纯度可达 99%以上且结构稳定，广泛适用于各种制剂类型； 2）药代动力学：CP0116 为缓释性前药，可在血浆 pH 值范围内缓释活性成分，血浆半衰期约为 5.5 小时。口服吸收迅速，主要经肝，肾代谢； 3）毒性：急毒试验显示，一次性对小鼠灌胃给药 CP0116（2g/kg），48 小时内无异常。长毒试验显示，连续 90 天对大鼠灌胃给药 CP0116（300 mg/Kg）未观察到毒副作用； 4）药效学：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 18%，纤维化面积减少 25%；同剂量 CP0116 给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 26%，纤维化面积减少 48%，药效结果优于吡非尼酮组。 技术创新点： 1）本项目组建立了高通量的 TGF-β1／Smad 信号通路药物筛选体系，通过筛选得到了候选药物分子－异土木香内脂衍生物CP0116。这是首次发现该类化合物具有抗肺纤维化的作用； 2）项目组利用分子探针技术确定 CP0116 在肺纤维化过程中的可能靶点为 PKM2； 3）候选药物分子的原料是异土木香内脂，本项目组通过优化提取工艺，使其提取率提高到 8-10%。随后，通过半合成的手段修饰异土木香内脂，改善该类分子水溶性差，半衰期短的成药性缺点，得到结构新颖，水溶性的前药 CP0116，药代动力学预实验结果显示前药可以在血浆条件下缓释活性成分。 市场应用前景： 目前，国际上治疗 IPF 仅有两个药物获批上市，分别是罗氏的吡非尼酮和勃林格殷格翰的尼达尼布，但是仅有的两个上市药物在逆转病情和延长患者生存期方面没有明显效果，而且价格昂贵，治疗费用较高。因此寻找新的治疗靶点，开发针对 IPF 治疗疗效显著、毒副作用小的新药具有重要的社会意义和科学意义。 合作方式： 合作开发或者转让。本项目已获得国家重大新药创制专项 300 万元的经费支持。 已获得的知识产权： 异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610879558.0） 土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610880824.1 ）

青蒿素是目前为止最热门的抗疟疾特效药，由于它速效和低毒的用药特点，现已作为世界卫生组织推荐的药品。青蒿素从植物的花蕾和叶子中分离提取，但近来因为青蒿素的大肆提取，生态平衡遭到破坏，资源枯竭，所以不宜长久提取；此外，由于患者大多为贫苦地区的人民，购买力低下，承受不起青蒿素高昂的价格。对此，科学家们开始研究新的药物，希望能降低治疗的成本，也可以减少青蒿素的用量，保护生态环境。 在研发新药物的过程中，研究工作者发现一类含 trioxolane 单元的分子药物对于疟疾的抗击有着很好的效果。通过对药物进行改造研究，研究人员得到了药物性能优异的类似物 OZ439。通过口服，OZ439能完全消灭人体当中的寄生虫，现如今 OZ439 的合成已在瑞士进行了中试生产。 本项目是通过廉价的反应材料，经过催化转化制备合成 OZ439的所需重要中间体 HPCH。目前实验室已完成了催化剂的筛选和合成工作，所制备的催化剂在温和的反应条件下可以获得较高收率的 HPCH，其生产成本低于国外药企的要求。 开发计划：催化剂的放大制备及反应工艺的放大研究及优化，催化剂的循环利用和产品的分离及纯化。本项目初期一直与国外药企进行沟通合作，工艺优化后即可进入产业化阶段。 所需条件支持：希望能获得 100 万经费支持与 100m2 实验室支持，用于购置反应评价及催化剂放大制备设备。 

学谐振子在现代科技和生活中具有广泛的应用，大到引力波探测装置，小到我们身边的手机，涉及传感、变频、滤波等重要器件。一般的谐振子器件是互易的，即器件内部或者两个器件之间的声子传递和方向无关。而非互易的谐振子器件对于全双工声子信号收发、声子隔离等有着非常关键的作用，甚至还可以用来对热能进行单向传递，使冷的物体更冷，热的物体更热。图a，基于光力相互作用的非互易声子耦合机制。b，通过控制激光相位，声子隔离度±30分贝连续可调。 光力学是光学和力学相结合的新兴科研领域。光力相互作用可以用于光学和力学模式的精密调控和测量，有着重要的物理意义和实际应用。这个工作中的光力学系统由超高品质因子的氮化硅纳米薄膜和高精细度光学腔构成。激光将声子从纳米薄膜的一个谐振模式转化为光子，再变回另一个谐振模式中的声子。多束激光的物理效应互相干涉，使声子传递增强或者减弱。通过控制激光相位，实现了声子隔离度在±30分贝范围内连续可调（如图所示）。在徐海潭等人之前的工作（Nature 537，80 （2016））中，他们通过拓扑操作实现了瞬态的非互易声子传递，而在最新的工作中，他们通过光力相互作用产生了声子模式间静态的非互易耦合，从而实现了稳定的非互易声子传递。

西北农林科技大学与杨凌步长制药有限公司共建实验实训新基地。

围绕立德树人根本任务，传承“工学并举”办学特色，河北工业大学机械设计制造及其自动化专业以国家级专业综合改革试点为契机，协同车辆工程、机械电子工程和测控技术与仪器专业，面向高端制造业的数字化、信息化和智能化人才需求，不断夯实数字化教育新基建，创新数字化产教融合培养新模式，打造信息化泛在式人才培养新高地，探索线上线下混合式实践教学新途径，开辟螺旋迭代式一二课堂协同育人新体系，树立两段三层递进式创新教育品牌，从而升华“工学并举”新的时代内涵，培养具有制造强国热情、扎实工程实践能力、平视世界专业信心的机械类新工科创新人才。

一种基于真空非对齐的新的暗物质非热产生机制，这一机制可以适用于包括复合希格斯在内的一大类模型。真空非对齐是对称性自发破缺的一种方式，如图1(a)所示。我们以一个简化的复合希格斯模型为特例阐述了机制的运作方式。在高温时，电弱真空随手征对称性破缺而发生大的破缺，真空非对齐角在一段时间内维持在90度，即对应于一个无希格斯粒子(Higgsless)的真空。此时希格斯场会与模型中其它的赝南部-戈德斯通玻色子组合成一个质量复标量场，假定这个复标量可以携带一个新的U(1)对称性的非零荷，则它在这个真空中不会完全衰变为标准模型的粒子。如果模型中还有一些暗物质粒子也带有这个U(1)对称性的荷，那么希格斯场在这个真空中与暗物质受到相同对称性保护，同属于所谓的暗的部分。如果引入的新的U(1)对称性是电弱反常的，则在发生电弱相变时可通过sphaleron不对称地产生正反暗物质，之后正反暗物质会互相湮灭，直到反物质（或正物质）被全部湮灭，而最终残留的部分就可作为宇宙的暗物质遗迹。在我们的理论机制中，暗物质遗迹的不对称产生是在无希格斯真空下发生的，但随着温度的降低，真空非对齐角会开始变小并最终演化为今天的标准模型真空，真空非对齐角随温度的变化参见图1(b)，而暗的U(1)对称性也随之发生自发破缺。在真空非对齐角开始偏离90度时，希格斯粒子开始从暗的部分中分离出来，也就是说希格斯粒子有可能在较高温度时曾经属于暗的一部分，但在温度降低后从暗的部分中演生出来，成为一个不稳定的实标量粒子。另一方面，还有一些复合暗物质粒子因为受到一个Z_2对称性的保护而不会完全衰变为标准模型粒子，它们虽然在无希格斯真空下是复标量场，但在标准模型真空下却会劈裂为两个有质量差别的实标量场，于是通过Z规范玻色子与原子核散射的过程被运动学禁戒，从而不会受到很强的直接探测限制。我们的理论机制预言，总会存在一个轻的赝标量粒子，这对暗物质直接探测如Xenon1T实验、宇宙学观测、超新星观测以及在对撞机实验中探测“Z规范玻色子衰变到光子及这个赝标量粒子”过程等结果都有深远的影响，从而可以得到检验。

揭示了阳离子聚合物的精确结与其核酸结合、毒性、抑制炎症、小动物体内分布的关系，从而选择最佳性能材料来有效抑制RA模型鼠的关节肿胀、滑膜增生和骨质破坏。通过引入PEG来调节嵌段共聚物纳米颗粒表面聚阳离子的密度，来研究颗粒电荷密度与毒性和疗效之间的关系（图4）。发现PEG的引入在降低表面电荷密度的同时，大大减弱细胞毒性，并能够增加纳米颗粒在大鼠模型关节处的积累和滞留时间，提高了材料抑制病症的效果。这项工作为清除cfDNA材料的结构设计提供了指导。该研究于2020年5月在国际材料综合学术期刊Advanced Functional Materials发表[4]。       该项目研究从临床RA病人获得样本，从分子和细胞层次揭示了cfDNA与RA的密切关系。进一步运用材料对这种非正常免疫反应的干预，达到抑制RA疾病发展的目的。为RA疾病的诊断和治疗提供一个非传统、颠覆性的新策略。

围绕立德树人根本任务，传承“工学并举”办学特色，河北工业大学机械设计制造及其自动化专业以国家级专业综合改革试点为契机，协同车辆工程、机械电子工程和测控技术与仪器专业，面向高端制造业的数字化、信息化和智能化人才需求，不断夯实数字化教育新基建，创新数字化产教融合培养新模式，打造信息化泛在式人才培养新高地，探索线上线下混合式实践教学新途径，开辟螺旋迭代式一二课堂协同育人新体系，树立两段三层递进式创新教育品牌，从而升华“工学并举”新的时代内涵，培养具有制造强国热情、扎实工程实践能力、平视世界专业信心的机械类新工科创新人才。

本发明公布了一种含吡啶单元的化合物的合成方法，以硝基取代的苯乙酸，甲基吡啶或甲基喹啉为反应物，CuBr为催化剂，反应温度为120℃，氧气氛围下反应24-36小时。反应完毕，对反应液进行萃取，合并有机相，柱色谱分离，获得含吡啶单元的产物。本发明制备方法用羧酸类化合物代替传统的醛类化合物参与反应，具有很好的应用前景。