本发明达到的技术效果为工程化酿酒酵母菌可实现无需添加异源前体物或底物仅通过培养微生物即可从头合成高效人参皂苷Ro、竹节参皂苷Ⅳa、姜状三七苷R1等三种齐墩果烷型稀有人参皂苷以及金盏花苷E。 一、项目分类 关键核心技术突破 二、技术分析 人参皂苷Ro 是人参的主要活性成分之一，具有多种药理、生理活性,在人参中含量较低（约0.4%），无法满足日益增长的市场需求，而利用微生物从头合成人参皂苷Ro则可以有效解决该问题，颠覆传统的获取方式，然而合成途径未知，目前尚未有利用微生物从头合成的报道。 本发明技术方案：1.通过生物信息学分析，对现有数据库中的多种植物基因组、转录组数据进行分析和比对，初步筛选候选基因，再结合前期经验和实验基础通过进化树分析、同源建模、分子对接、保守序列分析等手段，确定最终的候选基因；2.通过酶工程等手段，对候选基因进行重组表达、体外酶活验证、底物谱验证等，挑选最合适的酶；3.通过合成生物学、代谢工程、分子生物学相关技术手段，对相关酶进行质粒构建、底盘宿主代谢网络调控、异源途径整合，最终成功构建人参皂苷Ro微生物细胞工厂。 本发明解决了人参皂苷Ro天然代谢途径未知、异源途径与底盘宿主适配性、已报道相关酶活性低等关键技术问题。本发明达到的技术效果为工程化酿酒酵母菌可实现无需添加异源前体物或底物仅通过培养微生物即可从头合成高效人参皂苷Ro、竹节参皂苷Ⅳa、姜状三七苷R1等三种齐墩果烷型稀有人参皂苷以及金盏花苷E。 本发明创新点包括：1.通过基因挖掘手段获得的关键酶性能远远优于已报道的酶；2.通过基因挖掘手段获得的多个关键酶，实现了人参皂苷Ro的合成途径构建；3.首次实现了利用微生物从头合成人参皂苷Ro、竹节参皂苷Ⅳa、姜状三七苷R1等三种齐墩果烷型稀有人参皂苷以及金盏花苷E。 齐墩果烷型稀有人参皂苷，由于其丰富且具备一定特殊性的药理、生理活性，可作为现有人参皂苷市场的强力补充，应用前景广阔。而其天然含量极低，利用微生物对其进行从头合成可大大降低生产成本与产物分离纯化难度，减少有机试剂用量，不依赖植物种植，周期更短，符合国家绿了环保、可持续发展的硬性要求，微生物绿色制造是当前的政策导向也是发展的必然趋势。

XM-618神经元放大模型   XM-618神经元放大模型可拆分为2部件，置于基板上，显示神经元、突触、有髓及无髓神经纤维立体超微结构。 尺寸：放大，30×42×12cm 材质：PVC材料

该项目通过建立四种不同致病因素（包括博来霉素、百草枯、二氧化硅和脂多糖加香烟提取物）诱导的肺纤维化动物模型，实验结果表明多西环素可明显降低肺纤维化模型动物的肺系数，改善肺组织纤维化程度，降低肺纤维化病理评分及肺组织中胶原的含量，降低慢性炎症介导的肺纤维化模型小鼠血清中炎症因子 TNF-α、TGF-β1、IL-4 的含量，增加 IFN-γ的含量。除此之外，多西环素还可以增加肺纤维化模型小鼠的体重，改善模型小鼠的生存状态，显示出多西环素对肺纤维化具有很好的治疗效果，且毒性和副作用均较低。 课题组研究发现多西环素可通过抑制气道和肺上皮细胞转录因子 Twist1, Snail, Slug 和间质细胞标记物 Vimentin 的表达，并增加E-cadherin 的表达，从而使上皮细胞维持其原有极性和紧密连接，抑制细胞骨架重塑，从而抑制其向肌成纤维细胞的转变和活化，减少细胞外基质的分泌及其在肺间质的过度沉积，进而抑制肺纤维化的病理过程。本项目药理机制有一定的深入研究，已申请了专利（专利号201410514986.4）并完成临床前实验，获得了临床试验批件（批件号：2017L01323） 技术创新点： 1）目前肺纤维化上市药物疗效不甚理想，急需开发新型有效药物， 多西环素在临床前研究中表现出良好的抗肺纤维化效果，开发潜力很大。 2）多西环素本身即为抗生素，可达到抗感染、抗炎与抗组织纤维化的多重功效。 3）与其他治疗肺纤维化药物相比，多西环素毒副作用低，患者依从性好。 4）该类化合物合成方便，生产工艺成熟，可快速的投入生产并获得高效制剂。 市场应用前景： 近年来肺纤维化的发病率不高（8/10 万人），但一直呈现上升趋势。肺纤维化患者从出现呼吸道症状到呼吸窘迫死亡的中位生存时间仅为 28.2 个月，从诊断建立到死亡的平均生存时间为 3.2～5 年，肺纤维化 5 年病死率超过 40%，其自然缓解相当罕见(<1%)，甚至比某些恶性肿瘤死亡率还高。从这些数据可以看出，肺纤维化已经给我国人民的生命健康造成严重的不良影响。目前治疗肺纤维化的上市药物仅有吡非尼酮和尼达尼布两种，吡非尼酮 2015 年全球销售额为5.63 亿美元，2016 年第一季度该药销售额为 1.78 亿美元。尼达尼布于 2015 年被纳入 ATS/ERS/JRS/ALAT 特发性肺纤维化诊治国际循证指南的推荐用药，当年销售额达 3 亿欧元，2016 年尼达尼布的销售额翻倍达到 6.13 亿欧元，2017 年上半年达到 4.29 亿欧元。这两种药物都是由国外研发销售，目前国内临床上需要开发疗效佳、安全性较好、自主知识产权的治疗肺纤维化药物，因此盐酸多西环素市场前景良好。 合作方式及条件： 希望进行专利转让，或者与投资者共同开发，申报临床试验批件，并进行临床研究。 已获得的知识产权： 多西环素的应用（治疗肺纤维化）（专利号：201410514986.4 ） 本项目已获得新药临床批件，批件号码为 2017L01323。

   FTO对人体发育至关重要，FTO酶活功能的紊乱会影响发育和多种疾病的发生，包括肥胖和癌症等。N6-甲基腺嘌呤（m6A）作为mRNA上含量最为丰富的甲基化修饰，是首个被报道的FTO去甲基酶活生理底物。之后陆续报道FTO生理底物还包括mRNA上5’帽端后的N6，2'-O-二甲基化腺嘌呤（cap m6Am），snRNA的m6A和m6Am，tRNA的N1-甲基腺嘌呤（m1A），除此之外还有体外活性底物单链DNA上的N6-甲基脱氧腺嘌呤（6mA）和N3-甲基胸腺嘧啶（3mT）与单链RNA上的N3-甲基尿嘧啶（m3U）。FTO如何识别众多的核酸修饰碱基，是否有催化选择性，如何结合多种RNA，FTO为什么对cap m6Am的活性高于单链RNA上的m6A，及FTO为什么对单链RNA或DNA上的m1A没有活性却对tRNA或茎环结构上的m1A有活性？回答这些FTO的酶催化分子机制有待于蛋白-核酸复合物晶体结构的解析。然而FTO蛋白与核酸底物结合力太弱，致使获得FTO蛋白-核酸复合物晶体结构一直是该领域的挑战和难点。

诺拉曲塞属胸苷酸合成酶抑制剂。胸苷酸合成酶因为体内胸苷酸前体唯一再生源，故在DNA复制和细胞生长过程中起着关键作用，是已知抗肿瘤药物的重要有效靶的之一。是目前唯一一个处于III期临床研究阶段、因而最有希望首先获得批准的肝癌治疗药物。现Eximias制药公司正在世界范围内全力积极开发诺拉曲塞，其中用于治疗结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌和头颈部肿瘤研

研发阶段/n一种等离子喷涂制备三元硼化物基金属陶瓷涂层的方法，其特征是：采用等离子喷涂方法，在钢铁材料表面通过原位反应获得三元硼化物（ＭｏＦｅＢ↓［２］）基金属陶瓷涂层，再经过正火（或淬火＋回火）热处理后，使涂层和钢铁材料之间产生化学反应，形成反应界面；等离子喷涂粉末组成的质量百分比：２５％～４０％ＦｅＢ、３５％～５０％Ｍｏ、１％～１０％Ｎｉ、１％～１０％Ｃｒ、１０％～２０％Ｆｅ，各组分之和为１００％；粉末粒度５～２０μｍ。本发明获得的涂层硬度达８９ＨＲＡ，结合强度达３５０ＭＰａ，耐磨性是Ｗ１８Ｃｒ

【发 明 人】李伟；文红梅；王天麟；周莹；陈磊【摘要】本发明公开了一种2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪(liguzinediol)的合成和精制方法，该方法以2，5-二甲基吡嗪为原料，通过自由基反应直接生成liguzinediol。此工艺仅一步反应，反应温和，操作简便，反应时间短，成本低，收率高，易分离纯化，适于工业化生产。

【项目来源】江苏省教育厅自然科学基金项目“原花青素癌化学预防作用机理的实验研究”，编号：98JDK98003。 【成果鉴定】经江苏省科技厅组织专家鉴定，达到国内外先进水平。获江苏省科技进步三等奖。 【类    别】中药新药五类。 【剂    型】胶囊剂。 【处方来源】原花青素是植物中广泛存在的一大类多酚化合物的总称。在从落叶松、马尾松等的树皮中提取得到原花青素（Procyanidins，PC），并探讨其对癌症的化学预防作用基础上，从葡萄皮中提取获得纯度符合中药新药五类注册的基本要求的原花青素。 【功能主治】抗肿瘤。用于肿瘤的辅助治疗。 【主要技术指标】 1．原花青素抗致癌剂与DNA的加成反应：原花青素分子中的黄烷-3，4-二醇是具有捕获过氧离子和0H－。自由基的基本结构，可以减轻0H－对DNA的损伤。 2．抗氧化作用：能显著性抑制巴豆油刺激PMNs释放H202，该作用在给药后1h左右最强，且具有一定的时效关系和量效关系；对巴豆油诱发的小鼠肝线粒体脂质过氧化，原花青素具有显著性抑制作用，能显著性提高肝线粒体SOD活力，减少MDA生成。 3．原花青素有使胃癌细胞表型逆转的作用：人胃癌细胞BGC-823在原花青素处理下，作为胃癌细胞分化指标的AKP及LDH活力则较对照组显著降低。两项酶的变化均显示胃癌细胞在原花青素的作用下，其基因表达的表型均向正常方向逆转。 4．抑制血管内皮细胞的增殖：人脐静脉内皮细胞在用原花青素处理后，可明显抑制内皮细胞蛋白质、RNA及DNA的合成。因此原花青素可以抑制血管内皮细胞的增殖。 5．原花青素细胞毒作用：采用MTT法观察原花青素对人胃癌细胞、肺腺癌细胞、口腔上皮癌细胞、结肠癌细胞、低转移性口腔腺样囊性癌细胞增殖作用，结果表明，原花青素对各肿瘤细胞株的IC50均大于10μg/ml。说明原花青素对促癌细胞的增殖阶段无明显的细胞毒作用。 6．原花青素体外浓度达50μM时，未见对拓扑异构酶Ⅱ活性产生抑制作用。 7．原花青素处理BGC-823细胞低浓度时未能阻断细胞Gl→S期移行。并对S期无影响。随着作用浓度的增加，可以使G0/G1期百分率增加，使Gl/M及S期细胞数百分率减少，可以使癌细胞凋亡的百分率增加。 【推广应用前景】充分利用富含原花青素的葡萄制品（葡萄汁、葡萄酒）的下脚料－葡萄皮和籽，开发出系列花青素制品，变废为宝，无疑将成为原花青素开发利用的突破口。 【进展情况】已完成临床前部分研究工作。

6-苄基腺嘌呤是目前国内、外使用非常广泛的一种植物生长调节剂，其特点是用量少、效率高、毒性低。在细胞培养中用于诱导细胞分裂、调节细胞分化、延缓蛋白质和叶绿素的降解，而且具有防衰、保鲜作用，可用于园艺、果蔬作物的保鲜、贮藏。配成不同浓度的水剂，用于作物的生长期可起到调节生长的作用，使水稻和黄瓜增产、增收，并使黄豆芽粗壮且无根。它的毒性很小，LD50:2130mg/kg。因此6-苄基腺嘌呤代表着植物生长调节剂的发展方向，有着广泛的应用前景。 6-苄基腺嘌呤合成的核心中间体为次黄嘌呤，但是，目前次黄嘌呤的价格昂贵，因此导致了6-苄基腺嘌呤生产规模小、成本高、售价居高不下，极大限制了6-苄基腺嘌呤的推广和应用。用乙酰次黄嘌呤经碱性水解后即得次黄嘌呤，为合成6-苄基腺嘌呤提供了廉价原料来源，同时也具有很好的社会效益。本项目投资小，经济、社会效益好

1 成果简介硫酸钙晶须具有机械强度大、热稳定性好、价格低廉等特点，是塑料、橡胶、陶瓷、水泥等材料的理想增强材料。 目前我国化工、冶金、电力等国民经济支撑行业在生产过程中均副产大量含钙副产物（如脱硫石膏、磷石膏、电石渣、石灰石、氯化钙等），年产量高达数亿吨。受技术经济条件限制，这些含钙副产物大多处于露天堆放和闲置状态，既浪费资源、污染环境又占用大量土地。 如何实现资源的高度综合利用，变废为宝，将其转化为国民经济发展急需的量大面广、附加值高的硫酸钙晶须产品是一项十分有意义的工作。2 应用说明清华大学与国内相关院校合作，经过 5 年的潜心攻关，已于近期成功开发出水热合成硫酸钙晶须的技术。该技术的主要原料为化工副产物（如脱硫石膏、磷石膏、电石渣、石灰石、氯化钙等），制备的硫酸钙晶须形貌规则、结晶良好、长径比大（长度 200~2000mm，直径1~20mm，长径比 50~200）、纯度高（硫酸钙晶须主含量>90~95%，与原料相关）。该技术工艺简单，成本低廉（约 2000~4000 元/吨），所需设备大多为常规设备，具有较强的经济和社会效益。欢迎有关单位前来洽谈。目前国内类似产品售价为 2 万元/吨。  图1 硫酸钙晶须形貌3 效益分析成本： <4000 元/吨， 保守售价： 10000 元/吨， 年创产值（万元）： 10000´3000¸10000=3000，年创利税（万元）： 3000´(10000-4000)¸10000=1800。4 合作方式技术转让或合作开发，按年产 3 千吨中试规模计，技术开发费： 400 万元，常温反应及配套设备： 300 万元，水热反应及配套设备： 800 万元，焙烧及配套设备： 500 万元， 其它常规设备费（过滤、干燥、粉碎、包装）： 300 万元，基建： 300 万元， 其他(管、泵、阀、控制仪表等)： 300 万元，土地（ 30 亩）：约 500 万元，不可预见： 200 万元， 总投资： 3600万元。