本发明公开了一种用于瘢痕修复的可降解高分子载药纤维膜，净重0.01-5份的瘢痕修复药物溶液分散于100份重的可生物降解的高分子材料溶液中得到混合体系，将混合溶液转移到喷射储液器中，通过改变静电纺丝参数制备无规或者定向排布的目标纤维膜。本发明所制备静电纺丝膜具有高的孔隙率，透气性好，可以解决由于封闭性贴膜不透气所引起的副作用。膜基体材料为可降解高分子，一方面将药物包封到纤维内部可保护药物结构的稳定，另一方面通过高分子材料的降解控制药物缓慢释放，可起到比传统的瘢痕修复制剂或者药膏更长的药物作用时间，并可根据瘢痕处尺寸大小修剪成需要的形状，具有很好的定制性和易用性。

一、项目分类 重大科学前沿创新 二、成果简介 间质性肺疾病（ILD）是常见的呼吸系统疾病，特发性肺纤维化（IPF）是ILD中最常见也最为严重的疾病类型。IPF是一种进行性发展、致死性、病因及发病机制未明的间质性肺疾病。该疾病多发于老年人，患者从诊断建立到死亡的中位生存时间仅为2～3年，5年病死率为70%～80%。随着老龄化社会的进展与环境的持续恶化，IPF患病人群呈不断上升趋势。保守估计目前全球患病人数约5000万，我国患病人数约60万，年死亡病例达40000例。截止到2017年，国内外批准上市用于治疗IPF的药物仅有吡非尼酮和尼达尼布。这两种药物可以延缓肺功能下降速度，但是无法逆转病情进展、有效提高患者生存期，而且对一部分患者具有相当大的副作用，晚期常需要肺移植，医疗花费巨大。因此目前迫切需要开发更加安全可靠、疗效确切、价格合理的治疗特发性肺纤维化的新药。 项目研究基础 研发平台：依托南开大学药物化学生物学国家重点实验室-天津市首个肺纤维化药物研发平台，该平台拥有全套的药物研发所需的各种大型仪器和检测设备，标准的细胞间和动物房，硬件设施完善。 批件申报经验：项目组在国家重大专项十二五平台和肺纤维化药物研发平台支持下申报获批南开大学首个肺纤维化临床批件：多西环素治疗继发性肺纤维的临床批件（化药原1.6类），批件号为2017L01323。 IPF药物研发梯队级候选化合物：项目组已建立完善的肺纤维化药物细胞筛选体系和动物药效评估体系，拥有具有自主知识产权的多个天然产物衍生物化合物库，目前已筛选多达500个化合物，有一系列化合物显示出良好药效，且已申报相关专利。 项目优势 项目组发现TGF-β1信号通路在肺纤维化发病过程中起着重要的中心调控作用，因此有针对性地以TGF-β1／Smad信号通路为靶点建立了细胞水平的高通量药物筛选体系，及体外细胞模型和体内动物模型的IPF药物评价体系，并通过半合成的手段获得了具有自主知识产权的天然倍半萜衍生物库，随后利用动物药效学模型进行验证，一共得到15个活性化合物（Hits）。对TGF-β1的活性化合物CP0105结构进行优化，得到先导化合物CP0116。已申请相关专利2项。 药物动力学预实验研究：候选药物分子CP0116经口服吸收迅速，生物利用度为76.9%，与血浆蛋白结合率低（小于1%），血浆半衰期约为2小时，药物分子12小时清除干净。主要经肝，肾代谢。 毒理学预实验研究：急毒预试验结果显示，一次性对小鼠（n=10）灌胃给药CP0116（2000mg/kg），48小时内无一死亡，与对照组相比，无异常。长毒预试验结果显示，对小鼠（n=10）连续灌胃给药CP0116（100mg/Kg）55天，给药组老鼠无一死亡，与对照组相比，未观察到任何毒性作用。 药效学研究：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低18%，纤维化面积减少25%；同剂量CP0116给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低26%，纤维化面积减少48%，药效结果优于吡非尼酮组。 药学研究：CP0116结构稳定、收率稳定、纯度可达98%以上，小试工艺已经开发完成。

本发明公开了聚乳酸纤维三维仿生多孔有序支架的制备方法，步骤如下：将具有良好生物降解性和生物相容性的聚乳酸（PLA）切片依次经过纺丝和绕纱工艺制成平行排列的纤维集合体；将松散且平行排列的PLA纤维集合体用医用粘合剂粘合起来形成稳定的结构；再固化，自然冷却至室温。本发明方法制备的聚乳酸纤维三维仿生多孔有序支架，具有较小的厚度和重量，较大的孔径和孔隙率，较好的有序度、孔间连通性、亲水性、吸水性、力学性能和对明胶的吸附能力。该有序支架具有较好的应用前景，可以应用在血管工程、神经组织工程的细胞载体、韧带基材、药物装载和释放、神经组织工程的神经再生、植入式功能性肌肉、修复膝盖损伤和骨关节炎患者、骨组织工程等方面

该项目通过建立四种不同致病因素（包括博来霉素、百草枯、二氧化硅和脂多糖加香烟提取物）诱导的肺纤维化动物模型，实验结果表明多西环素可明显降低肺纤维化模型动物的肺系数，改善肺组织纤维化程度，降低肺纤维化病理评分及肺组织中胶原的含量，降低慢性炎症介导的肺纤维化模型小鼠血清中炎症因子 TNF-α、TGF-β1、IL-4 的含量，增加 IFN-γ的含量。除此之外，多西环素还可以增加肺纤维化模型小鼠的体重，改善模型小鼠的生存状态，显示出多西环素对肺纤维化具有很好的治疗效果，且毒性和副作用均较低。 课题组研究发现多西环素可通过抑制气道和肺上皮细胞转录因子 Twist1, Snail, Slug 和间质细胞标记物 Vimentin 的表达，并增加E-cadherin 的表达，从而使上皮细胞维持其原有极性和紧密连接，抑制细胞骨架重塑，从而抑制其向肌成纤维细胞的转变和活化，减少细胞外基质的分泌及其在肺间质的过度沉积，进而抑制肺纤维化的病理过程。本项目药理机制有一定的深入研究，已申请了专利（专利号201410514986.4）并完成临床前实验，获得了临床试验批件（批件号：2017L01323） 技术创新点： 1）目前肺纤维化上市药物疗效不甚理想，急需开发新型有效药物， 多西环素在临床前研究中表现出良好的抗肺纤维化效果，开发潜力很大。 2）多西环素本身即为抗生素，可达到抗感染、抗炎与抗组织纤维化的多重功效。 3）与其他治疗肺纤维化药物相比，多西环素毒副作用低，患者依从性好。 4）该类化合物合成方便，生产工艺成熟，可快速的投入生产并获得高效制剂。 市场应用前景： 近年来肺纤维化的发病率不高（8/10 万人），但一直呈现上升趋势。肺纤维化患者从出现呼吸道症状到呼吸窘迫死亡的中位生存时间仅为 28.2 个月，从诊断建立到死亡的平均生存时间为 3.2～5 年，肺纤维化 5 年病死率超过 40%，其自然缓解相当罕见(<1%)，甚至比某些恶性肿瘤死亡率还高。从这些数据可以看出，肺纤维化已经给我国人民的生命健康造成严重的不良影响。目前治疗肺纤维化的上市药物仅有吡非尼酮和尼达尼布两种，吡非尼酮 2015 年全球销售额为5.63 亿美元，2016 年第一季度该药销售额为 1.78 亿美元。尼达尼布于 2015 年被纳入 ATS/ERS/JRS/ALAT 特发性肺纤维化诊治国际循证指南的推荐用药，当年销售额达 3 亿欧元，2016 年尼达尼布的销售额翻倍达到 6.13 亿欧元，2017 年上半年达到 4.29 亿欧元。这两种药物都是由国外研发销售，目前国内临床上需要开发疗效佳、安全性较好、自主知识产权的治疗肺纤维化药物，因此盐酸多西环素市场前景良好。 合作方式及条件： 希望进行专利转让，或者与投资者共同开发，申报临床试验批件，并进行临床研究。 已获得的知识产权： 多西环素的应用（治疗肺纤维化）（专利号：201410514986.4 ） 本项目已获得新药临床批件，批件号码为 2017L01323。

1）药学：CP0116 是以异土木香内脂为原料，经五步反应合成。原料药纯度可达 99%以上且结构稳定，广泛适用于各种制剂类型； 2）药代动力学：CP0116 为缓释性前药，可在血浆 pH 值范围内缓释活性成分，血浆半衰期约为 5.5 小时。口服吸收迅速，主要经肝，肾代谢； 3）毒性：急毒试验显示，一次性对小鼠灌胃给药 CP0116（2g/kg），48 小时内无异常。长毒试验显示，连续 90 天对大鼠灌胃给药 CP0116（300 mg/Kg）未观察到毒副作用； 4）药效学：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 18%，纤维化面积减少 25%；同剂量 CP0116 给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 26%，纤维化面积减少 48%，药效结果优于吡非尼酮组。 技术创新点： 1）本项目组建立了高通量的 TGF-β1／Smad 信号通路药物筛选体系，通过筛选得到了候选药物分子－异土木香内脂衍生物CP0116。这是首次发现该类化合物具有抗肺纤维化的作用； 2）项目组利用分子探针技术确定 CP0116 在肺纤维化过程中的可能靶点为 PKM2； 3）候选药物分子的原料是异土木香内脂，本项目组通过优化提取工艺，使其提取率提高到 8-10%。随后，通过半合成的手段修饰异土木香内脂，改善该类分子水溶性差，半衰期短的成药性缺点，得到结构新颖，水溶性的前药 CP0116，药代动力学预实验结果显示前药可以在血浆条件下缓释活性成分。 市场应用前景： 目前，国际上治疗 IPF 仅有两个药物获批上市，分别是罗氏的吡非尼酮和勃林格殷格翰的尼达尼布，但是仅有的两个上市药物在逆转病情和延长患者生存期方面没有明显效果，而且价格昂贵，治疗费用较高。因此寻找新的治疗靶点，开发针对 IPF 治疗疗效显著、毒副作用小的新药具有重要的社会意义和科学意义。 合作方式： 合作开发或者转让。本项目已获得国家重大新药创制专项 300 万元的经费支持。 已获得的知识产权： 异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610879558.0） 土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610880824.1 ）

本发明属于杀菌材料制备技术领域，具体涉及可见光驱动广谱杀菌纳米纤维膜及其制备方法与应用。其是在纳米纤维膜上共价接枝光敏剂制得，光敏剂为维生素B&lt;subgt;2&lt;/subgt;和维生素K&lt;subgt;3&lt;/subgt;。该可见光驱动广谱杀菌纳米纤维膜具有稳定的光敏特性，以及共价接枝解决了光敏剂易脱落的缺点。

临床上，由于病原体与宿主之间复杂的相互作用，病毒-细菌混合肺炎会导致非常高的死亡率，对全世界人类健康造成了严重威胁。在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)全球大流行期间，几乎所有严重的COVID-19患者都因继发性细菌感染而接受抗生素治疗，许多患者死于细菌继发感染而非病毒本身，包括多重耐药细菌感染。

新冠疫情的爆发，使人们对空气消毒日益重视。其中，紫外辐射是一种常见的空气消毒技术。然而，在实际的消毒过程中，微生物往往存在“复活”现象，从而大大影响了消毒效果。 近日，天津大学王灿教授团队提出了一种基于单层Ti3C2Tx（MXene）和暴露{001}晶面的TiO2的新型光催化剂，提高了光催化活性，取得了更高的消毒效率。该研究对前体MAX相蚀刻、插层、超声剥层，制备单层Ti3C2Tx纳米片，即MXene；通过水热法并同时调控TiO2晶面，合成光催化剂MXene/{001}TiO2，浸渍涂覆于聚氨酯（PU）海绵。 在此基础上，该研究将涂覆TiO2/MXene的PU海绵填充入连续流光催化反应器，用于动态的空气消毒，发现相比于传统的紫外消毒技术显著提高了对空气微生物的灭活效率。该研究进一步探究了紫外/光催化消毒后的空气微生物在有光（光复活）和无光（暗修复）条件下的复活情况，结果表明，与单独紫外消毒相比，经过光催化灭活的空气微生物基本无暗修复现象，在可见光下细菌浓度甚至呈现持续下降趋势。进一步对灭活机理的研究发现，紫外线通过作用于细胞DNA生成嘧啶二聚体灭活细菌，该损伤可在一定波长的可见光下被修复，细菌复活；而光催化的加入产生了活性氧自由基，对细菌的细胞结构造成了不可逆的损伤，这类损伤难以修复。因此，基于该研究中合成的新型光催化剂，可以达到更高的空气消毒效率，同时实现更彻底的消毒效果。相关的技术成果可以应用于因新冠疫情感染场所的空气消毒。

项目成果/简介:新冠疫情的爆发，使人们对空气消毒日益重视。其中，紫外辐射是一种常见的空气消毒技术。然而，在实际的消毒过程中，微生物往往存在“复活”现象，从而大大影响了消毒效果。 近日，天津大学王灿教授团队提出了一种基于单层Ti3C2Tx（MXene）和暴露{001}晶面的TiO2的新型光催化剂，提高了光催化活性，取得了更高的消毒效率。该研究对前体MAX相蚀刻、插层、超声剥层，制备单层Ti3C2Tx纳米片，即MXene；通过水热法并同时调控TiO2晶面，合成光催化剂MXene/{001}TiO2，浸渍涂覆于聚氨酯（PU）海绵。 在此基础上，该研究将涂覆TiO2/MXene的PU海绵填充入连续流光催化反应器，用于动态的空气消毒，发现相比于传统的紫外消毒技术显著提高了对空气微生物的灭活效率。该研究进一步探究了紫外/光催化消毒后的空气微生物在有光（光复活）和无光（暗修复）条件下的复活情况，结果表明，与单独紫外消毒相比，经过光催化灭活的空气微生物基本无暗修复现象，在可见光下细菌浓度甚至呈现持续下降趋势。进一步对灭活机理的研究发现，紫外线通过作用于细胞DNA生成嘧啶二聚体灭活细菌，该损伤可在一定波长的可见光下被修复，细菌复活；而光催化的加入产生了活性氧自由基，对细菌的细胞结构造成了不可逆的损伤，这类损伤难以修复。因此，基于该研究中合成的新型光催化剂，可以达到更高的空气消毒效率，同时实现更彻底的消毒效果。相关的技术成果可以应用于因新冠疫情感染场所的空气消毒。

成果描述：生物柴油是一种极具应用前景的生物质洁净能源，世界各国都极其重视其发展，并在政策和税收等方面给予了极大的扶持。由于需以精制后的动植物油为原料，其生产成本过高而导致生物柴油的推广应用受阻。若以煎炸费油、地沟油等为原料制备生物柴油，则可以大大降低生产成本。但由于煎炸废油、地沟油等原料的酸值很高，必须经过硫酸催化预酯化降低酸值后，才能采用传统的碱催化酯交换方法制备生物柴油。这个工艺同时存在着硫酸对反应器的腐蚀、大量含酸废水排放污染水环境、催化剂与产物分离困难、催化剂不可重复使用等弊端。采用非均相固体酸催化剂则可以克服这些问题，并且是一种绿色环保的工艺。 采用酸改性的固体酸催化剂，对高酸值棕榈油酯化反应制备生物柴油表现出很好的催化活性。固体酸在醇油比9:1、催化剂用量7 wt%、65 oC条件下，催化棕榈油的甲酯化反应时间2 h，产物的甲酯含量和甲酯收率分别可达96.3%和93.2%。制备了有添加剂的SZMN型固体酸，对脂肪酸的酯化反应表现出高活性和高稳定性。在65 °C、醇酸比9/1、催化剂用量10 wt.%、反应时间4h，油酸转化率可达98.5%。最优反应条件下，SZMN固体酸在重复使用6次后认可保持约96%的油酸转化率。市场前景分析：该项技术可应用于生物柴油生产企业，尤其适用于从低成本高酸值油脂原料（如煎炸废油、地沟油、棕榈油等）生产生物柴油。使用该项技术，可以降低用于处理含酸、碱废水的成本，使生产过程更容易达到环评要求。与同类成果相比的优势分析：催化剂活性评价： 65 °C、醇酸比9:1、催化剂用量7~10 wt.%、反应时间2~4h，脂肪酸转化率 > 90 %。 催化剂稳定性评价： 65 °C、醇酸比9:1、催化剂用量7~10 wt.%、反应时间2~4h，重复使用6次，仍可保持 > 90 %的脂肪酸转化率。 生物柴油产品评价： 产品酸值 < 1 mgKOH/g。