1 成果简介乳腺癌的发病率占女性全身各种恶性肿瘤的 7-10%，发病率位居大城市女性肿瘤的第一位，已成为最威胁女性健康的疾病，且呈逐年升高、越来越年轻化的趋势。 本成果立足于微电流能够在电极表面产生大量的氧化自由基，通过透化作用进入细胞，以及使得细胞内 Ca2+ 浓度大量增加，从而造成细胞死亡的特点，针对放疗、化疗等肿瘤治疗方法过程复杂、疗效不够理想、治疗后易复发、毒副作用大等问题，研发出利用中频交变微电流抑制乳腺癌的新方法， 所采用中频交变微电流的频率为 100-300kHz，电流大小为101-103μA，电场强度为 2-4 V/cm，相比较电化学疗法，减少了使用者的不愉快感及毒副作用；相比较陡脉冲电场的所采用的高电场强度（ >10 kV/cm），使用更安全；而相比较肿瘤治疗电场需要长时间不间断治疗，作用时间更短，仅为 30 分钟，因此中频交变微电流拥有其自身特有的优势。 该方法证明： 1) 中频交变微电流可以有效地抑制体外人乳腺癌细胞株 (MCF-7) 增殖，促进细胞凋亡和坏死； 2) 中频交变微电流杀伤肿瘤细胞的可能机制为影响细胞周期，改变细胞内部结构，改变细胞外部结构使细胞表面产生电穿孔； 3) 中频交变微电流可有效地抑制荷瘤鼠皮下肿瘤的生长，且辅助化疗的效果更好； 4) 中频交变微电流无化疗明显的毒副作用，安全性好。 目前我们实验室已经完成了两代中频微电流治疗样机的研发， 样机具有双通道，频率范围为 10-500kHz，内置多种刺激模式，多种刺激波形，并且已经系统完成了细胞实验并且取得积极效果，目前正进行动物实验。 上图 样机图片 在中频微电流肿瘤治疗方面，我们是国内唯一的设备研发和实验研究团队，我们研究发现中频微电流能明显抑制乳腺癌等细胞增生和动物肿瘤生长， 对此并发表多篇 SCI 文章，在中频微电流的药物增敏作用方面也做了大量研究并取得积极成果。2 效益分析各种乳腺疾病患者比率达 52.4%，大大高于女性其他慢性常见病，其死亡率在我国妇女恶性肿瘤中位列第一，现有的乳腺癌治疗手段如手术、放疗、化疗等均存在残癌、术后并发症等问题。晚期乳腺癌出现多发转移、 放化疗效果差、 死亡率高。所以，开发新的乳腺癌治疗新技术意义重大，并且前景广阔。3 合作方式转让或者联合推广。4 项目所属行业领域医疗卫生。

1 成果简介乳腺癌的发病率占女性全身各种恶性肿瘤的 7-10%，发病率位居大城市女性肿瘤的第一位，已成为最威胁女性健康的疾病，且呈逐年升高、越来越年轻化的趋势。 本成果立足于微电流能够在电极表面产生大量的氧化自由基，通过透化作用进入细胞，以及使得细胞内 Ca2+ 浓度大量增加，从而造成细胞死亡的特点，针对放疗、化疗等肿瘤治疗方法过程复杂、疗效不够理想、治疗后易复发、毒副作用大等问题，研发出利用中频交变微电流抑制乳腺癌的新方法， 所采用中频交变微电流的频率为 100-300kHz，电流大小为101-103μA，电场强度为 2-4 V/cm，相比较电化学疗法，减少了使用者的不愉快感及毒副作用；相比较陡脉冲电场的所采用的高电场强度（ >10 kV/cm），使用更安全；而相比较肿瘤治疗电场需要长时间不间断治疗，作用时间更短，仅为 30 分钟，因此中频交变微电流拥有其自身特有的优势。 该方法证明： 1) 中频交变微电流可以有效地抑制体外人乳腺癌细胞株 (MCF-7) 增殖，促进细胞凋亡和坏死； 2) 中频交变微电流杀伤肿瘤细胞的可能机制为影响细胞周期，改变细胞内部结构，改变细胞外部结构使细胞表面产生电穿孔； 3) 中频交变微电流可有效地抑制荷瘤鼠皮下肿瘤的生长，且辅助化疗的效果更好； 4) 中频交变微电流无化疗明显的毒副作用，安全性好。 目前我们实验室已经完成了两代中频微电流治疗样机的研发， 样机具有双通道，频率范围为 10-500kHz，内置多种刺激模式，多种刺激波形，并且已经系统完成了细胞实验并且取得积极效果，目前正进行动物实验。 上图 样机图片 在中频微电流肿瘤治疗方面，我们是国内唯一的设备研发和实验研究团队，我们研究发现中频微电流能明显抑制乳腺癌等细胞增生和动物肿瘤生长， 对此并发表多篇 SCI 文章，在中频微电流的药物增敏作用方面也做了大量研究并取得积极成果。2 效益分析各种乳腺疾病患者比率达 52.4%，大大高于女性其他慢性常见病，其死亡率在我国妇女恶性肿瘤中位列第一，现有的乳腺癌治疗手段如手术、放疗、化疗等均存在残癌、术后并发症等问题。晚期乳腺癌出现多发转移、 放化疗效果差、 死亡率高。所以，开发新的乳腺癌治疗新技术意义重大，并且前景广阔。3 合作方式转让或者联合推广。4 项目所属行业领域医疗卫生。

“精确放射治疗系统研制与应用”成果成功研制了用于肿瘤放射治疗的重要设备三维放射治疗计划系统（TPS）和自动多叶准直器（MLC），在国际上首次提出“模拟分子动力学”方法计算X射束的强度分布，首次用“特征线”法计算X束剂量，计算精度高、速度快，其结果与国际同类产品相比处于领先地位。先后获得7项发明专利。研制的TPS软件已在国内外百余家医院应用，占有近20%的国内市场份额，为5万名肿瘤患者进行了放射治疗，取得了良好的社会经济效益。

成果创新点 我们研究发现 LunX（肺特异 X 蛋白）可作为肺癌治疗 的潜在靶点。并在人肺癌移植瘤模型中，发现 LunX 抗体明 显抑制肿瘤的生长和转移，并呈现剂量依赖性；LunX 抗体 治疗能够明显改善转移瘤模型小鼠的生存率；进一步已获 得 LunX 抗体 CDR 序列并构建 LunX 人源嵌合抗体稳转细胞 株，建立了小规模的 GMP 中试生产与纯化体系。完成了体 内外药效学与药理学研究，具备明显的抗

我们研究发现 LunX（肺特异 X 蛋白）可作为肺癌治疗的潜在靶点。并在人肺癌移植瘤模型中，发现 LunX 抗体明显抑制肿瘤的生长和转移，并呈现剂量依赖性；LunX 抗体 治疗能够明显改善转移瘤模型小鼠的生存率；进一步已获得 LunX 抗体 CDR 序列并构建 LunX 人源嵌合抗体稳转细胞株，建立了小规模的 GMP 中试生产与纯化体系。完成了体内外药效学与药理学研究，具备明显的抗肿瘤效果 

智能负压伤口治疗仪是一种用急慢性患者伤口快速治疗的医疗设备。美国等国家的许多研究已经证明负压治疗的有效性。我国地域庞大，易发生地震等自然灾害，造成的伤害尤其多，可以大幅度减少急性和慢性性创伤的愈合时间，减少医疗费用的支出。小型便携式负压伤口治疗仪还可以应用于紧急情况下伤员伤口的快速处理与治疗。

脑胶质母细胞瘤是世界性的医学难题，存在迫切的临床需求，申请人发明的新药 ACT001 能够穿过血脑屏障，可在脑原位胶质母细胞瘤动物模型上抑制 87%的肿瘤生长，并延长生存期 172%。其口服胶囊制剂已进入澳洲临床 I 期试验，在已服药的多位病人中没有观察到副作用，药代数据支持足够的安全性与疗效。因此， ACT001 有望成为中国创造的“First-in-Class”胶质瘤孤儿药海内外上市，有望为脑胶质母细胞瘤这一世界性的医学难题提供新的治疗手段，并且为靶向癌症干细胞的药物研究提供新的探索内容。 项目特色： 发明的新药 ACT001（即 DMAMCL）可选择性杀灭癌症干细胞，且可以透过血脑屏障，在脑部中的浓度达到血液中的 1.8 倍。临床前动物试验显示其对脑胶质瘤动物的生存延长期为 172%，由于 ACT001优异的安全性和治疗效果以及临床上的迫切需求，ACT001 只用了 3个月获准进入发达国家临床 I 期试验。创新点如下： 1. ACT001 是采用“双缓”策略的药物，口服后缓慢吸收，体内缓慢释放药物，推荐剂量下，无毒副作用。 2. ACT001 正在进行澳洲临床 I 期试验,目前已有多位患者服用，没有药物相关的毒副作用，PK 数据优于临床前的动物试验。 3. ACT001 的可从天然产物小白菊内酯制备而来，而小白菊内酯在西方传统草药小白菊中的含量很低（0.1%）。我们发现我国特有的中药山玉兰根皮中，小白菊内酯的含量高达 9.6%，从而实现ACT001 的大量生产。 4. ACT001 是以癌症干细胞为靶点筛选和开发的药物，其在临床上的试用，将为探索靶向癌症干细胞的新药提供重要参考价值

本发明物理法细胞破碎的微结构装置的结构为：氮气输入管道、细胞悬浮液输入管道、破碎腔室以及破碎板。采用有机聚合物模塑法加工出破碎腔室及其相连的流道，然后用热键合实现破碎腔室的封接，其他部分可用焊接的方法实现连接。细胞破碎系统利用物理碰撞的方法使细胞发生破裂，提取细胞中目标成分进行下一步实验。细胞悬浮液以喷雾状通过管道出口，喷雾颗粒的粒径大约为5微米。高速载气氮气流速为200?300m/s，将喷雾状微粒子送入破碎腔室，高速撞击破碎板，得以破碎。然后在破碎腔室中收集细胞残留物并从出口输出进行后续微流控实验。

邓宏魁研究团队开创性地建立了化学小分子诱导细胞重编程的新体系，提供了细胞命运调控的新手段，突破了功能细胞制备的关键瓶颈，为再生医学治疗重大疾病开辟了新的理想途径，是我国在该领域前沿的标志性重大成果。

近日，上海大学的赵春华教授团队在中国科学院科技论文预发布平台ChinaXiv发表重要工作，在7名新冠肺炎患者中进行临床实验，发现间充质干细胞移植疗法能迅速、显著改善重症及危重症患者的预后，有效规避细胞因子风暴，且无明显副作用，为新冠肺炎患者的临床治疗提出新思路。目前认为，由于ACE2受体在肺泡2型细胞、血管内皮细胞等高度、广泛表达，因此新冠病毒一旦入侵人体即迅速扩散，并容易过度刺激免疫系统，产生IL-2、IL-6、GSCF、IP10、MCP1等分子，进而触发细胞因子风暴甚至导致死亡。最近发表在柳叶刀上的研究也显示，重症监护室中的新冠肺炎重症患者血浆细胞因子水平显著升高，提示细胞因子风暴在新冠病毒致死过程中扮演的重要角色。针对这种情况，临床采用激素治疗抑制细胞因子的产生；采用非载体抗炎药和大剂量维生素C降低炎症反应的程度；或直接采用IL-6等细胞因子的单克隆抗体，减弱免疫系统的攻击性。但是这些手段主要针对免疫反应的下游，作用较为片面，免疫调节作用不强。因此，研究者将目光转向间充质干细胞（MSCs）移植：这是一项成熟可靠的技术，已在移植排异和系统性红斑狼疮等免疫介导的炎症疾病治疗中得到广泛应用。间充质干细胞存在于骨髓、器官间质等结缔组织中，具有极强的分化能力；可通过干扰抗原提呈细胞的激活和成熟、抑制 T 淋巴细胞的增殖、诱导活化T细胞凋亡和影响树突状细胞的风化，进而起到免疫调节和免疫抑制作用。在2020年1月23日至2月16日期间，研究者共征集了首都医科大学附属北京安佑医院的7名COVID-19患者，其中包括1名危重症患者、4名重症患者和2名轻症患者，探究间充质干细胞移植后14天内，患者的免疫系统和炎症系统功能变化，以及副作用的发生情况。新冠肺炎患者移植时间轴1. 无显著不良反应间充质干细胞移植前，患者存在高烧（38.5°C±0.5°C）、虚弱、呼吸急促和低氧饱和度的症状；移植后2?4天，所有患者的所有症状均消失，安静时血氧饱和度上升至95％以上。此外，移植后两小时内未观察到急性过敏反应，此后也未出现迟发性超敏反应或继发感染，初步证明该疗法的安全性。2. 迅速显著改善患者临床症状和生化指标研究中1例危重症患者存在高血压史，一度达到3级高血压，1月31日接受间充质干细胞移植，疗效尤其显著。其直接效应表现在：移植后2周内，血浆淋巴细胞水平明显下降，血浆C反应蛋白水平从105.5 g/L（2月1日达峰191.0 g/L）降低10倍左右，恢复到10.1 g/L，表明炎症反应迅速缓解；在不额外吸氧的情况下，血氧饱和度从89%升高至98%，表明肺泡换气功能基本恢复。间充质干细胞移植有效阻止免疫系统对器官的攻击。2月1日，患者血浆天冬氨酸转氨酶、肌酸激酶活性和肌红蛋白分别激增至57 U/L、513 U/L和138 ng/ml，表明肝脏和心脏遭受严重损害；但这些功能性生化指标的水平均在移植后2?4天降至正常参考值，2月13日恢复至正常水平，分别为19 U/L，40 U/L和43 ng/ml。另外，MSC移植能显著加快治疗进程。移植后4天，新冠肺炎危重症患者呼吸频率降至正常范围、发烧和呼吸急促等症状消失。移植后9天，胸部CT成像显示毛玻璃样混浊和肺炎浸润已大大减少。危重患者肺部影像学显示症状改善3. 有效规避细胞因子风暴研究者通过质谱流式分析发现间充质干细胞移植后，导致细胞因子风暴的元凶——过度活化的免疫细胞CXCR3 + CD4 + T细胞、CXCR3 + CD8 + T细胞和CXCR3 + NK细胞在3-6天内消失。另外，CD14 + CD11c + CD11bmid调控的树突状细胞数量急剧增加。另外，与安慰剂对照组相比，MSC治疗组的TNF-α水平显着降低而IL-10水平升高。以上结果在重症患者中尤其显著。轻症和危重症患者外周血细胞分析4. 间充质干细胞本身不会感染新冠病毒研究者对患者体内移植的间充质干细胞作RNA测序，发现其不表达新冠病毒受体ACE2或TMPRSS2。此外，抗炎和营养因子如TGF-β、HGF、LIF、GAL、NOA1、FGF、VEGF、EGF、BDNF和NGF等在MSC中高表达，进一步证明了其免疫调节和保护功能。此外，SPA和SPC在MSC中也高度表达，提示MSC后续分化为新冠病毒易感的肺泡2型细胞的潜在可能性。 移植患者血浆细胞因子的改变本研究为新冠肺炎重症患者提出了除激素治疗、抗炎治疗以外的新思路，运用成熟的间充质干细胞移植技术有效规避细胞因子风暴，大大减少副作用，并显著促进治疗的进展。该方法的安全可靠性已经临床实践检验，为降低新冠重症、危重症患者的死亡率提供新的希望！参考文献：Zikuan Leng, et al. Transplantation of ACE2- mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia. ChinaXiv. 28 Feb, 2020.张礼翼，等. 间充质干细胞在器官移植中发挥免疫抑制作用及机制探讨的研究进展. 器官移植. 2019.点击查看原文