本成果针对生物医用纳米颗粒应用于肿瘤治疗与精确定位的靶向治疗领域存在的问题进行以下关键技术的研发：1）研发一种新型涡旋磁纳米颗粒作为肿瘤药物载体（选择乳腺癌治疗领域：项目合作者为新华医院乳腺癌领域药物开发及治疗方面研究者）并构建一种乳腺癌用纳米团簇颗粒；2）研发一种应用于肿瘤治疗与精确定位的靶向磁场装置，利用该装置产生的可控交变磁场，本课题将采用仿生细胞膜包裹涡旋磁纳米颗粒，并协载DOX/EZH2siRNA，通过双靶向（生物靶向及磁靶向），探索化疗耐药的三阴性乳腺癌的治疗，开发一种针对化疗耐药的三阴性乳腺癌的靶向磁场医疗器械。 相关技术指标： 研制出一种新型应用于肿瘤治疗与精确定位的靶向可控磁场发生器，指标要求: 可提供与生物医用磁性纳米颗粒的磁性强弱相符合的交变磁场范围；测量结构精读不低于0.5%；设备所采用的材料具备无毒和抑菌的性质。 技术创新点： 本项目是从医工交叉角度首先研发一种应用于肿瘤治疗与精确定位的靶向磁场装置，并利用该装置实现三阴性乳腺癌的精准治疗；其次利用靶向磁场装置对经仿生细胞膜包覆的涡旋磁纳米颗粒作为载体并协载了DOX/EZH2siRNA的肿瘤药物进行精准靶向定位，开发一种针对化疗耐药的三阴性乳腺癌的靶向磁场医疗器械。

2020年5月4日，中国科学技术大学生医部、基础医学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心周荣斌、江维研究组，附属第一医院潘跃银研究组和复旦大学柳素玲研究组合作在NatureCellBiology上在线发表题为“Myeloid PTEN promotes chemotherapy-induced NLRP3 inflammasome activation and antitumor immunity”的长篇研究论文，发现髓系细胞中PTEN蛋白能够促进NLRP3炎症小体活化，并增强化疗反应性。化疗是目前治疗肿瘤最常用的手段之一，但是一些肿瘤患者对化疗药物并不敏感。除了受肿瘤细胞自身因素的影响外，越来越多的研究表明免疫微环境对肿瘤的化疗效果同样具有重要作用。过去的研究表明蒽醌类化疗药物能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，释放大量免疫原性物质如HMGB1和ATP，诱导NLRP3炎症小体活化和IL-1β和IL-18等细胞因子产生，从而促进肿瘤微环境中免疫细胞浸润并提高化疗诱导的抗肿瘤免疫。尽管肿瘤微环境中NLRP3炎症小体活化对化疗效果的发挥至关重要，但是在肿瘤微环境中决定NLRP3炎症小体活化的因素还不清楚。PTEN蛋白是机体中重要的肿瘤抑制子，具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重磷脂酶活性。已有的研究表明肿瘤细胞中PTEN蛋白通过其脂质磷酸酶活性逆转PI3K-AKT-mTOR 信号活化，抑制细胞增殖和肿瘤生长。在肿瘤治疗过程中，肿瘤细胞中的 PTEN 蛋白缺失导致 PI3K-AKT 信号通路过度活化，引起肿瘤治疗抵抗。尽管肿瘤细胞中的PTEN蛋白在肿瘤发生发展和肿瘤治疗中的功能研究较为清楚，但是PTEN在免疫微环境中的作用和机制尚不清楚。 为了探究髓系细胞中的 PTEN 蛋白是否影响肿瘤的治疗效果，研究者首先对髓系细胞中PTEN条件性基因缺陷小鼠进行皮下荷瘤，并利用能够诱导肿瘤细胞发生免疫源性细胞死亡的化疗药物进行治疗。结果显示当PTEN缺陷后，化疗药物对肿瘤的治疗效果显著降低。对小鼠肿瘤组织和腹股沟淋巴结中抗肿瘤免疫相关指标进行检测，发现PTEN缺陷小鼠中CD8+T细胞浸润显著降低，IFN-γ的分泌也明显减少。与此同时，肿瘤免疫微环境中炎症小体活化相关指标caspase-1剪切，IL-1β和IL-18分泌也显著减少。这些结果表明PTEN可能通过促进免疫微环境中炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。接下来研究者在细胞水平探究PTEN对炎症小体活化的影响。通过利用shRNA敲低和PTEN缺陷细胞进行炎症小体活化实验，研究者发现PTEN能够特异性促进NLRP3炎症小体活化，而不影响AIM2和NLRC4炎症小体活化。机制上，PTEN能够直接结合NLRP3，通过其蛋白磷酸酶功能介导NLRP3酪氨酸32位点（鼠源为酪氨酸30位点）发生去磷酸化修饰，进而促进NLRP3炎症小体组装活化。此外，作者还构建了能够特异性识别NLRP3酪氨酸30位点磷酸化的抗体以及NLRP3酪氨酸30位点组成型磷酸化的knock-in小鼠Nlrp3Y30E/Y30E，进一步确定了PTEN通过诱导NLRP3酪氨酸32位点去磷酸化促进NLRP3炎症小体活化。为了明确髓系细胞PTEN促进化疗诱导的抗肿瘤免疫依赖于NLRP3炎症小体。研究者在PTEN条件缺陷鼠中回补细胞因子IL-1β和IL-18，发现回补细胞因子后能够显著提高化疗药物对PTEN条件缺陷鼠的治疗作用，表明PTEN通过促进免疫微环境中NLRP3炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。在肿瘤临床样本中，研究者也发现髓系细胞中的PTEN与肿瘤患者对化疗药物的敏感性呈现正相关关系。总之，该研究创新性体现在：1）发现肿瘤抑制因子PTEN在NLRP3炎症小体活化中发挥关键作用；2）揭示髓系细胞PTEN可以通过控制NLRP3炎症小体活化从而决定化疗敏感性；3）提示髓系细胞PTEN的表达可以作为一种预测化疗敏感性的生物标记物。中国科学技术大学生医部和基础医学院黄亿博士为该论文第一作者，周荣斌、江维、潘跃银和柳素玲教授为共同通讯作者。该项工作得到了复旦大学丁琛课题组、邵志敏课题组，安徽医科大学蔡永萍课题组，苏州系统医学研究所马瑜婷课题组和中科大张华凤课题组、金腾川课题组、王朝课题组和白丽课题组及科技部、基金委、中科院、安徽省和中国科学技术大学的大力支持。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-020-0510-3

本发明提供一种F-18标记的2-氟代苯胺喹唑啉化合物，由回旋加速器通过18O(p?n)18F核反应生产18F，通过放射合成模块进行自动化合成，也可以通过现有的国产F-18多功能合成装置经流程改造后进行生产。本发明是2位正电子核素氟-18取代的苯胺喹唑啉结构，可以在6位，7位，以及与氨基相连的苯环上进行修饰。本发明提供了一类新型肿瘤正电子显像剂，与18F-氟代脱氧葡萄糖（18FDG）相比较，该类显像剂有特异性，可以识别那些表皮生长因子（EGFR）高表达肿瘤。制备方法设计合理，标记方法简单，可以实现自动化生产，适于实用。本发明结构通式如下：。

该论文构建了可用于精确预测代谢分工微生物群落组装的理论框架，为利用代谢分工策略设计和调控人工微生物群落奠定了理论基础。

本发明涉及抑制肿瘤侵袭和扩散技术，特别是一种抑制肿瘤侵袭和扩散的具有磁场和光照双重调控的超分子组装体的制备方法及其应用。本发明的目的是针对上述技术分析和存在问题，提供了一种可以抑制肿瘤细胞侵袭和转移，并且具有磁场和光照双重调控的超分子组装体，同时提供了该组装体的制备方法。/line本发明中的超分子组装体是一种能够通过光照和磁场诱导的形貌转化的纳米纤维聚集体。这些独特的能力是通过将生物相容性的靶向肽连接在氧化铁磁性纳米颗粒下与β-环糊精修饰的透明质酸非共价交联来完成的。更重要的是，由于癌细胞的表面的透明质酸受体过度表达，得到地磁定向聚合的多糖为基础的组装体，其可以在纳米纤维网状结构中特定地吸引癌细胞，从而抑制肿瘤细胞的迁移和挽救肿瘤细胞迁移的小鼠。本发明是实现生物超分子组装体对较弱的地磁场精确响应的第一个实例，为减少肿瘤细胞转移造成的死亡提供了一种新型的刺激响应性纳米超分子生物材料。

 肝细胞肝癌（简称肝癌）是我国高发的恶性肿瘤，生长快，易转移，多数患者就医时已错失根治性切除机会。分子靶向药物索拉非尼是晚期肝癌患者的一线治疗药物，但价格昂贵，且治疗效果并不尽人意，仅能延长晚期未手术肝癌患者3个月生存时间。目前尚无指示索拉非尼疗效的标志物可用于临床。生命科学学院庄诗美教授团队联合附属肿瘤医院、附属第三医院、第二军医大学东方肝胆医院及广州医科大学附属肿瘤医院的研究团队，通过多中心病例对照研究发现：给予肝癌手术切除后复发的患者索拉非尼治疗，可显著降低肝癌组织中具有肿瘤包绕血管（Vessels that encapsulate tumor clusters，VETC）症状的患者的死亡风险，并延长其总生存和复发后生存时间，但对于不具有VETC结构的肝癌患者则无显著疗效，这提示VETC血管结构可能作为索拉非尼临床用药的标志物。       庄诗美教授团队于2015年首次揭示VETC血管能够帮助癌细胞在血管内皮包裹中成团入血转移，为肝癌提供不依赖于运动侵袭的新型高效转移模式。该研究同样作为封面论文发表于Hepatology，并获同期亮点推介及专家评述。揭示了肝癌血管生成和转移的新机制。

  在该研究的训练组和验证组人群中，CRC诊断模型和预后预测模型均表现出了令人满意的效果。在训练组和验证组的人群中，该诊断模型准确率均达到96%，并且在验证组中该模型诊断敏感性达87.9%，特异性达89.6%，相对于目前临床常用的结直肠癌血清标志物癌胚抗原CEA的准确率为67%，诊断准确度大幅度提高。在对患者预后预测的准确性方面，根据ctDNA甲基化标志物预后预测模型计算得到联合预后评分指数（cp-score）对患者的预后预测的准确性要明显高于临床常用的预后指标，如肿瘤原发部位、TMN分期、CEA等。而将cp-score与这些常规预后指标结合以后，对患者预后预测的准确性还能够得到进一步的提高，在训练组患者中对预后预测的准确性达到82%，在验证组患者中对预后预测的准确性达到87%。对预后的准确预测，可很好的指导医生对不同的患者进行更为个体化的精准治疗，例如对预后不佳者避免给予过度的治疗，而对复发高危患者则给予更为积极的辅助治疗等。 研究团队还在前瞻性队列中验证了单个ctDNA甲基化标志物在结直肠癌筛查中的价值。通过对1493例结直肠癌高危人群同时进行的肠镜筛查和血浆ctDNA甲基化检测结果进行比较，显示ctDNA甲基化标志物可检测出26例早期肠癌患者，26例进展期腺瘤（癌前病变），对肿瘤的检出敏感性达89.7%，特异性达86.8%，对进展期腺瘤的检出率敏感性达33.3%，敏感性和特异性均较现有的无创筛查方法有所提高。这一研究结果对于优化结直肠癌筛查，具有重要的意义，有非常广阔的应用前景。       徐瑞华教授团队的这项成果是我国科学家在肿瘤液体活检领域又一项具有国际领先水平的重大突破，不仅为CRC的筛查提供了新的方法，也为CRC的精准诊治提供了重要的参考。目前该团队仍在积极开展ctDNA分子标志物在其他肿瘤筛查、诊断、预后预测、靶向药物筛选等方面的基础和转化研究，为发现更多的早期肿瘤患者，进一步改善患者的疗效和预后，提供更多、更有力的工具和手段。

光动力治疗（Photodynamic Therapy, PDT）是近年来兴起的一种治疗恶性肿瘤新模式，局部病灶选择性摄取光敏剂并给予适当波长的光照，通过光敏剂介导产生自由基导致氧化损伤，引起靶细胞的凋亡和坏死。

微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, 简称MSI）是目前肿瘤临床检测中一种非常重要的分子表型，多发生于结直肠癌、胃癌、和子宫内膜癌。微卫星不稳定性与肿瘤的发生、发展，治疗方案制定及治疗效果预测相关，更是肿瘤免疫治疗疗效预测的重要分子标记物。当前，临床上使用的两种微卫星不稳定性检测的金标准方法：MSI-PCR和MSI-IHC，都需要专业技术人员通过实验操作来完成，均费时费力且成本较高。近年来，随着高通量测序（Next Generation Sequencing）的发展，基于高通量测序的微卫星不稳定性检测方法开始显露头角，在检测结果与两种临床金标准保持高度一致的情况下，极大的缩减了检测时间并减少了检测成本，大幅提高了推广微卫星不稳定性检测的可行性。2014年，西安交大叶凯教授团队率先开发了基于高通量测序的微卫星不稳定性检测方案——MSIsensor。2017年该检测方案作为全世界首个泛肿瘤检测方案MSK-IMPACT中的微卫星不稳定性计算方法，通过了美国食品药品监督管理局的严格测试并获得批准。美国纪念斯隆凯特琳癌症中心测试表明，基于高通量测序的微卫星不稳定性检测与金标准的一致性可达99.4%。然而，微卫星不稳定性检测方案大都要求提供病人的癌症组织样本及一份取自血液或者癌症组织附近的正常样本。一方面，这一份正常对照样本限制了微卫星不稳定性的应用场景，尤其难以应用于血癌样本、福尔马林包埋样本、PDX/PDO等不易获得正常对照样本的情况；另一方面，额外的对照样本增加了微卫星不稳定性的检测成本。基于上述原因，在叶凯指导下，叶凯青年科学家工作室科研人员经过两年的探索，从微卫星不稳定性发生机理出发，通过数学模型抽象，从单个肿瘤样本中提取特征，开发了MSIsensor-pro。MSIsensor-pro实现不依赖正常对照样本的微卫星不稳定性检测，只需50个微卫星位点的测序数据即可实现微卫星不稳定性的精准检测。MSIsensor-pro的开发扩大了微卫星不稳定性的应用范围，减低了微卫星不稳定性检测的成本。同时MSIsensor-pro在低肿瘤纯度和低测序深度这类低信噪比数据中也显示出来很大的潜力。 该研究成果近期发表在国际组学和生物信息学领域权威期刊《基因组蛋白质组与生物信息学报》（影响因子6.597）上。叶凯的博士生贾鹏为该论文的第一作者，叶凯为通讯作者，西安交通大学为本文唯一通讯作者单位。这是叶凯教授课题组在基因组暗物质解析方面的又一重要突破。论文链接为：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1672022920300218