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长非编码RNA作为新一代抗肿瘤治疗靶点的鉴定与核酸药物开发
1.痛点问题 尽管目前已有一系列临床治疗手段,但癌症仍然是人类健康与生命安全的最主要威胁之一,大多数癌症仍然有巨大的未满足医疗需求。抗肿瘤药物的研发依赖于靶点分子的鉴定。因此,依托于新的抑癌靶点,开发全新的抗肿瘤靶向药,是当前创新药研发的前沿。现有药物靶点主要是蛋白编码基因,所开发药物以靶向蛋白质的抗体药、小分子化合物药为主。 长非编码RNA(lncRNA)是近年来发现的一类不编码蛋白质的RNA分子,具有组织特异性强,功能复杂,种类数量大等特征。研究发现多个lncRNA与各种生物学过程相关,但是大多数lncRNA的生物学功能仍然未知。学术界已发现多个与肿瘤发生发展相关的lncRNA,但目前尚没有靶向lncRNA的抗肿瘤药物上市或在临床试验中。鉴于lncRNA复杂、多样化、特异性的生物学功能特征,这一大类分子有望成为新的疾病治疗靶点库。与已知的蛋白靶点相比,lncRNA研究少,易于获得原创、高价值的靶点专利。这要求基础研发工作在特定生理或疾病状态下,从成千上万的lncRNA中准确鉴定具有核心、基础生物学意义的lncRNA,并详细解析其细胞功能与分子机制,确定其作为疾病治疗靶点的可行性与科学基础。 2.解决方案 在此前的研究中,本项目组以肿瘤体系为研究对象,开发了基于信息论的多组学数据挖掘与lncRNA功能预测方法流程。在多种癌症中鉴定了具有核心生物学功能的lncRNA。例如,首次发现一个此前从未被研究过的lncRNA对于肝癌肿瘤细胞等高增殖率细胞的核仁结构及功能至关重要。研究证明该lncRNA在肿瘤中特异性地高表达,并且对于肿瘤细胞的快速增殖不可或缺,因此项目提出以该lncRNA作为肿瘤治疗靶点,开发抗肿瘤小核酸药或小分子化学药,控制肝癌发展。 项目技术核心是在肿瘤体系中鉴定重要lncRNA的技术流程,预期产品是针对一系列lncRNA新靶点的靶向药物。 3.合作需求 1)资金需求:针对新靶点lncRNA的小核酸药临床前研发需要的资金投入,在IND申报前需约2500-5000万元人民币; 2)孵化资源:公司研发所需办公及研发场地、实验室、计算服务器、分析与测试公共实验室等; 3)团队:生物医药科技公司管理团队、核酸药临床前研发团队、商务开发与合作团队、财务、法务等支持团队; 4)CRO公司合作:小核酸序列大规模合成、敲低效率验证、动物模型、药物毒理、药代动力学、免疫原性等指标测试; 5)大型医药公司合作:商讨未来技术转让方案,利用大型医药公司临床开发资源,开展临床研发合作; 6)药物递送平台合作:针对小核酸药靶向递送需求,开展不同递送工具的合作开发; 7)临床医院合作:针对临床治疗需求,开展小规模IIT临床试验,准备IND申报; 8)基础研究合作:与lncRNA研究领域内国内外基础研究团队合作,开发新的lncRNA靶点。
清华大学 2022-10-24
一种应用于肿瘤治疗与精确定位的靶向磁场医疗器械的研发
本成果针对生物医用纳米颗粒应用于肿瘤治疗与精确定位的靶向治疗领域存在的问题进行以下关键技术的研发:1)研发一种新型涡旋磁纳米颗粒作为肿瘤药物载体(选择乳腺癌治疗领域:项目合作者为新华医院乳腺癌领域药物开发及治疗方面研究者)并构建一种乳腺癌用纳米团簇颗粒;2)研发一种应用于肿瘤治疗与精确定位的靶向磁场装置,利用该装置产生的可控交变磁场,本课题将采用仿生细胞膜包裹涡旋磁纳米颗粒,并协载DOX/EZH2siRNA,通过双靶向(生物靶向及磁靶向),探索化疗耐药的三阴性乳腺癌的治疗,开发一种针对化疗耐药的三阴性乳腺癌的靶向磁场医疗器械。 相关技术指标: 研制出一种新型应用于肿瘤治疗与精确定位的靶向可控磁场发生器,指标要求: 可提供与生物医用磁性纳米颗粒的磁性强弱相符合的交变磁场范围;测量结构精读不低于0.5%;设备所采用的材料具备无毒和抑菌的性质。 技术创新点: 本项目是从医工交叉角度首先研发一种应用于肿瘤治疗与精确定位的靶向磁场装置,并利用该装置实现三阴性乳腺癌的精准治疗;其次利用靶向磁场装置对经仿生细胞膜包覆的涡旋磁纳米颗粒作为载体并协载了DOX/EZH2siRNA的肿瘤药物进行精准靶向定位,开发一种针对化疗耐药的三阴性乳腺癌的靶向磁场医疗器械。
上海理工大学 2023-07-18
NLRP3炎症小体活化和髓系细胞控制肿瘤化疗敏感性的关键机制
2020年5月4日,中国科学技术大学生医部、基础医学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心周荣斌、江维研究组,附属第一医院潘跃银研究组和复旦大学柳素玲研究组合作在NatureCellBiology上在线发表题为“Myeloid PTEN promotes chemotherapy-induced NLRP3 inflammasome activation and antitumor immunity”的长篇研究论文,发现髓系细胞中PTEN蛋白能够促进NLRP3炎症小体活化,并增强化疗反应性。化疗是目前治疗肿瘤最常用的手段之一,但是一些肿瘤患者对化疗药物并不敏感。除了受肿瘤细胞自身因素的影响外,越来越多的研究表明免疫微环境对肿瘤的化疗效果同样具有重要作用。过去的研究表明蒽醌类化疗药物能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡,释放大量免疫原性物质如HMGB1和ATP,诱导NLRP3炎症小体活化和IL-1β和IL-18等细胞因子产生,从而促进肿瘤微环境中免疫细胞浸润并提高化疗诱导的抗肿瘤免疫。尽管肿瘤微环境中NLRP3炎症小体活化对化疗效果的发挥至关重要,但是在肿瘤微环境中决定NLRP3炎症小体活化的因素还不清楚。PTEN蛋白是机体中重要的肿瘤抑制子,具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重磷脂酶活性。已有的研究表明肿瘤细胞中PTEN蛋白通过其脂质磷酸酶活性逆转PI3K-AKT-mTOR 信号活化,抑制细胞增殖和肿瘤生长。在肿瘤治疗过程中,肿瘤细胞中的 PTEN 蛋白缺失导致 PI3K-AKT 信号通路过度活化,引起肿瘤治疗抵抗。尽管肿瘤细胞中的PTEN蛋白在肿瘤发生发展和肿瘤治疗中的功能研究较为清楚,但是PTEN在免疫微环境中的作用和机制尚不清楚。 为了探究髓系细胞中的 PTEN 蛋白是否影响肿瘤的治疗效果,研究者首先对髓系细胞中PTEN条件性基因缺陷小鼠进行皮下荷瘤,并利用能够诱导肿瘤细胞发生免疫源性细胞死亡的化疗药物进行治疗。结果显示当PTEN缺陷后,化疗药物对肿瘤的治疗效果显著降低。对小鼠肿瘤组织和腹股沟淋巴结中抗肿瘤免疫相关指标进行检测,发现PTEN缺陷小鼠中CD8+T细胞浸润显著降低,IFN-γ的分泌也明显减少。与此同时,肿瘤免疫微环境中炎症小体活化相关指标caspase-1剪切,IL-1β和IL-18分泌也显著减少。这些结果表明PTEN可能通过促进免疫微环境中炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。接下来研究者在细胞水平探究PTEN对炎症小体活化的影响。通过利用shRNA敲低和PTEN缺陷细胞进行炎症小体活化实验,研究者发现PTEN能够特异性促进NLRP3炎症小体活化,而不影响AIM2和NLRC4炎症小体活化。机制上,PTEN能够直接结合NLRP3,通过其蛋白磷酸酶功能介导NLRP3酪氨酸32位点(鼠源为酪氨酸30位点)发生去磷酸化修饰,进而促进NLRP3炎症小体组装活化。此外,作者还构建了能够特异性识别NLRP3酪氨酸30位点磷酸化的抗体以及NLRP3酪氨酸30位点组成型磷酸化的knock-in小鼠Nlrp3Y30E/Y30E,进一步确定了PTEN通过诱导NLRP3酪氨酸32位点去磷酸化促进NLRP3炎症小体活化。为了明确髓系细胞PTEN促进化疗诱导的抗肿瘤免疫依赖于NLRP3炎症小体。研究者在PTEN条件缺陷鼠中回补细胞因子IL-1β和IL-18,发现回补细胞因子后能够显著提高化疗药物对PTEN条件缺陷鼠的治疗作用,表明PTEN通过促进免疫微环境中NLRP3炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。在肿瘤临床样本中,研究者也发现髓系细胞中的PTEN与肿瘤患者对化疗药物的敏感性呈现正相关关系。总之,该研究创新性体现在:1)发现肿瘤抑制因子PTEN在NLRP3炎症小体活化中发挥关键作用;2)揭示髓系细胞PTEN可以通过控制NLRP3炎症小体活化从而决定化疗敏感性;3)提示髓系细胞PTEN的表达可以作为一种预测化疗敏感性的生物标记物。中国科学技术大学生医部和基础医学院黄亿博士为该论文第一作者,周荣斌、江维、潘跃银和柳素玲教授为共同通讯作者。该项工作得到了复旦大学丁琛课题组、邵志敏课题组,安徽医科大学蔡永萍课题组,苏州系统医学研究所马瑜婷课题组和中科大张华凤课题组、金腾川课题组、王朝课题组和白丽课题组及科技部、基金委、中科院、安徽省和中国科学技术大学的大力支持。原文链接:https://www.nature.com/articles/s41556-020-0510-3
中国科学技术大学 2021-04-11
2-氟代苯胺喹唑啉类肿瘤正电子显像剂及制备和应用
本发明提供一种F-18标记的2-氟代苯胺喹唑啉化合物,由回旋加速器通过18O(p?n)18F核反应生产18F,通过放射合成模块进行自动化合成,也可以通过现有的国产F-18多功能合成装置经流程改造后进行生产。本发明是2位正电子核素氟-18取代的苯胺喹唑啉结构,可以在6位,7位,以及与氨基相连的苯环上进行修饰。本发明提供了一类新型肿瘤正电子显像剂,与18F-氟代脱氧葡萄糖(18FDG)相比较,该类显像剂有特异性,可以识别那些表皮生长因子(EGFR)高表达肿瘤。制备方法设计合理,标记方法简单,可以实现自动化生产,适于实用。本发明结构通式如下:。
浙江大学 2021-04-13
基于生物体触电阻抗参数计算的多端口阻抗模型构建方法
本发明提供一种基于生物体触电阻抗参数计算的多端口阻抗模型构建方法,包括:采集活体试验对象在完整皮肤和破损皮肤状况下的多组低压配电网生物体触电信号;根据所述生物体触电信号,获取生物体触电阻抗参数;根据所述生物体触电阻抗参数,利用非线性时变电阻和电容元件搭建试验生物体触电阻抗电路模型,对生物体触电的暂态过渡过程进行描述;根据所述试验生物体触电阻抗电路模型,基于外推法获取生物体触电多端口阻抗模型。该方法能计算生物体触电阻抗参数并建立响应精度较高的生物体触电多端口阻抗模型,实现在低压配电网工频状况下对生物体触电暂态过渡过程的精确描述。
中国农业大学 2021-04-11
一种纤维过滤介质结构的拟态化重建及其性能计算方法
简介:本发明公开了一种纤维过滤介质结构的拟态化重建及其性能计算方法,属于纤维结构拟态重建技术领域。本发明的拟态化重建过程为:一、获取纤维过滤介质图像;二、设置最佳阈值,进行二值化处理;三、对二值图像进行中心线检测;四、对中心线上像素点进行四对角方向对比,获得旋转半径di和旋转方向df;五、进行三维旋转,获得纤维过滤介质拟态化重建图像。本发明的性能计算方法通过输入一系列相关参数,利用经验公式获得纤维过滤介质不同风速的过滤效率曲线和压力损失曲线。本发明以真实纤维过滤介质内部微观单层结构图像为基础,利用简单、快速的图像处理方法对所得图像进行拟态化重建,拟态化重建模型能够逼真模拟真实纤维过滤介质的结构。  
安徽工业大学 2021-04-13
基于卷积神经网络的可重构类脑计算芯片及支撑系统研发
研发阶段/n主要研究支持神经网络芯片的设计自动化工具及FPGA验证系统,设计自动化工 具本身针对ASIC和FPGA都适用。 项目主要研究:(1)研究基于模型层的设计空间探索方法;(2)研究可重构 神经网络硬件单元抽象和归约方法;(3)开发面向嵌入式、功耗约束下的FPGA神 经网络芯片系统,突破神经网络芯片设计小型化遇到的关键难题。本项目提出的自 动综合工具至少支持CNN 等两类不同神经网络拓扑,支持Caffe配置文件prototex 拓扑描述语言,生成的FPGA芯片,性能比CPU快1个数量级,能效比
中国科学院大学 2021-01-12
一种面向移动云计算的节能传输方法及中间件系统
本发明公开了一种面向移动云计算的节能传输方法及相应的中 间件系统,利用云端托管请求管理模块接收并处理移动端的镜像托管 请求,云端应用镜像数据管理模块管理移动应用镜像的数据更新与删 除,云端-移动端数据传输模块实现云平台和移动端之间的节能数据传 输,移动端数据存储与分发模块保存云端传输的数据并且分发给不同 移动应用,移动端应用请求分析模块分析移动应用的数据请求,并且 从存储模块返回相应的数据。本发明能很好地降低无线网络
华中科技大学 2021-04-14
一种流水线架构的零知识证明隐私计算专用加速芯片
1. 痛点问题 数据是数字经济时代的核心生产要素,但数据在自由流通或共享中才能产生更大价值。数据的隐私计算对保护数据安全,实现数据共享与协作应用,破除数据孤岛,提供合法合规的监管抓手,最大化释放数据价值有重大的现实价值。 零知识证明、安全多方计算、差分隐私、同态加密等现代密码学算法具有坚实完善的理论基础,可以提供最为可靠的数据保护方式。例如,零知识证明算法已经在学术界和工业界受到了广泛关注,应用于可信计算、区块链扩容、匿名货币等多种场景。然而,受制于算法的复杂度和硬件的计算能力,现有零知识证明等隐私计算性能仍比明文计算慢两到三个数量级,难以有效实现产业化。 2. 解决方案 本成果提出了一种高效的流水线芯片架构,显著提升了以零知识证明为核心的多种隐私计算和区块链应用中的数据处理性能和效率。本成果以算法为核心、以数据流为参考、以芯片实现为目的,通过全流水设计,优化芯片性能、面积和功耗,多维度解决隐私计算的算力不足问题,致力于成为新基建“数据价值互联网”的基础设施。 本成果所提出的芯片架构包含两个子系统。第一个子系统主要处理有限域上的高次多项式计算。通过利用傅里叶变换分解庞大的计算任务,同时对底层模块进行定制化流水线设计,并利用数据分片、片上转置等技术优化对数据流的控制。第二个子系统主要处理椭圆曲线上的大规模模幂运算。采用计算复杂度最优的Pippenger算法与定制化的数据流和底层流水线控制,并结合实际场景下的系数分布规律采用简单高效的任务分配机制,用最小的控制逻辑实现负载均衡。
清华大学 2021-09-15
天雁TY-TX800图形计算器理科实验室仪器配备
天雁TY-TX800,高中,大学图形计算器学生使用,是高中理科实验室仪器配备目录,可进行四则运算、 函数计算、排列、组合、阶乘、 极坐标、直角坐标、算数运算、 统计、方程、绘制表格、矩阵、 数列、递规、函数图象、算法语 句的输入与运行、用二分法求方 程的似解、定积分与微积分、 概率、方程组求解 高分辨率128*64像素,大屏幕显示、 内含13个存储器、USB接 可与电脑相连升级同步 欢迎来电洽谈: 15323758534 QQ:2793177994 韦先生
深圳市天雁电子有限公司 2021-08-23
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