一、项目分类 重大科学前沿创新 二、成果简介 间质性肺疾病（ILD）是常见的呼吸系统疾病，特发性肺纤维化（IPF）是ILD中最常见也最为严重的疾病类型。IPF是一种进行性发展、致死性、病因及发病机制未明的间质性肺疾病。该疾病多发于老年人，患者从诊断建立到死亡的中位生存时间仅为2～3年，5年病死率为70%～80%。随着老龄化社会的进展与环境的持续恶化，IPF患病人群呈不断上升趋势。保守估计目前全球患病人数约5000万，我国患病人数约60万，年死亡病例达40000例。截止到2017年，国内外批准上市用于治疗IPF的药物仅有吡非尼酮和尼达尼布。这两种药物可以延缓肺功能下降速度，但是无法逆转病情进展、有效提高患者生存期，而且对一部分患者具有相当大的副作用，晚期常需要肺移植，医疗花费巨大。因此目前迫切需要开发更加安全可靠、疗效确切、价格合理的治疗特发性肺纤维化的新药。 项目研究基础 研发平台：依托南开大学药物化学生物学国家重点实验室-天津市首个肺纤维化药物研发平台，该平台拥有全套的药物研发所需的各种大型仪器和检测设备，标准的细胞间和动物房，硬件设施完善。 批件申报经验：项目组在国家重大专项十二五平台和肺纤维化药物研发平台支持下申报获批南开大学首个肺纤维化临床批件：多西环素治疗继发性肺纤维的临床批件（化药原1.6类），批件号为2017L01323。 IPF药物研发梯队级候选化合物：项目组已建立完善的肺纤维化药物细胞筛选体系和动物药效评估体系，拥有具有自主知识产权的多个天然产物衍生物化合物库，目前已筛选多达500个化合物，有一系列化合物显示出良好药效，且已申报相关专利。 项目优势 项目组发现TGF-β1信号通路在肺纤维化发病过程中起着重要的中心调控作用，因此有针对性地以TGF-β1／Smad信号通路为靶点建立了细胞水平的高通量药物筛选体系，及体外细胞模型和体内动物模型的IPF药物评价体系，并通过半合成的手段获得了具有自主知识产权的天然倍半萜衍生物库，随后利用动物药效学模型进行验证，一共得到15个活性化合物（Hits）。对TGF-β1的活性化合物CP0105结构进行优化，得到先导化合物CP0116。已申请相关专利2项。 药物动力学预实验研究：候选药物分子CP0116经口服吸收迅速，生物利用度为76.9%，与血浆蛋白结合率低（小于1%），血浆半衰期约为2小时，药物分子12小时清除干净。主要经肝，肾代谢。 毒理学预实验研究：急毒预试验结果显示，一次性对小鼠（n=10）灌胃给药CP0116（2000mg/kg），48小时内无一死亡，与对照组相比，无异常。长毒预试验结果显示，对小鼠（n=10）连续灌胃给药CP0116（100mg/Kg）55天，给药组老鼠无一死亡，与对照组相比，未观察到任何毒性作用。 药效学研究：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低18%，纤维化面积减少25%；同剂量CP0116给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低26%，纤维化面积减少48%，药效结果优于吡非尼酮组。 药学研究：CP0116结构稳定、收率稳定、纯度可达98%以上，小试工艺已经开发完成。

本项目实现了非水溶性青蒿素类药物的高效装载和响应型释放，提升了该类药物的生物利用度；通过磁靶向和高渗透长滞留效应（EPR）实现载体在肿瘤的富集，实现青蒿素类药物和铁离子的同步递送，可有效抑制肿瘤细胞增殖；载体可作为磁共振成像对比剂（T2），弛豫率高；载体的合成过程简便高效，可重复性好；载体本身具有较好的生物相容性。 

以喜树碱为研究对象，从多样性合成与结构优化-----先导发现----活性筛选-----构效分析---活性分子模版的构建-----候选药物分子药效、安全性评价-------药物分子的成药性综合评价的基本策略与研究路线，开展以喜树碱为先导的抗肿瘤药物的创制研究，构建多种具活性骨架的喜树碱类似物，发现了具有临床价值的YQL系列抗肿瘤候选药物，研究发现该类药物对多药性耐药细胞株表现出较高的活性，且活性优于目前的临床药物伊立替康。

我国功能性便秘患者有将近 7000 万，且患病率明显呈增加趋势。课题组研究发现，化合物 CP0119 是一种大环内酯类衍生物，可以选择性地激动肠道肠肌细胞上的胶转蛋白（transgelin），使得 transgelin与 actin 蛋白作用增强进而引起人肠平滑肌细胞收缩能力增加，从而发挥促进肠道蠕动，改善便秘的效果。已开展的实验结果表明其具有成药性价值，拟开发适应证为结肠慢传输性便秘。CP0119 的研发成功不仅将形成一种可长期服用，有效治疗功能性便秘的临床药物，而且为功能性肠蠕动乏力靶向治疗提供了新的靶点。 本项目拟将该化合物开发成化学药品 1 类新药。涉及到药学研究、药效学研究、安全性评价和药代动力学研究等。完成临床前研究并提交 IND。 技术创新点和阶段性成果： 1、化合物 CP0119 在阿托品便秘模型和硫糖铝便秘模型上均具有很好的促肠蠕动能力，药效优于阳性药西沙必利。 2、通过初步药效药代安全性研究，最终确定化合物 CP0119 可以通过促进肠道肠肌细胞中 transgelin 与 actin 蛋白相互作用，从而促进肠平滑肌细胞收缩，导致肠道蠕动增加，从根本上治疗与缓解便秘。 3、此化合物工艺稳定，重现性好，并且已经建立了 CP0119 体内外分析检测方法，完成了基本的理化性质表征，研究显示稳定性良好，半衰期合理，生物利用度较好。完成成药性评价。 市场应用前景： 与其他治疗功能性便秘的药物相比，CP0119 毒副作用小，治疗效果强，开发成功后，国内易得，患者认同感更强。 目前国内治疗功能性便秘的药物主要有中药和西药两种，但据调查患者满意度并不高，平均满意度只有 4.8 分，68%的患者在两年内尝试过新的便秘药物。 以常用的中药为例，包括车前番泻颗粒、麻仁软胶囊等，此类药物主要成分多为番泻叶与大黄，但据患者调研，老年患者服用番泻叶后会出现头痛及频繁呕吐,血压剧升或剧降,严重者甚至休克；番泻叶的泻下成分还可通过乳汁引起小儿腹泻，并且长期服用苦寒寒阴沉之药，必致胃气先伤,继而五脏皆无生气，存在患者从一般的习惯性性便秘（可逆的、可治愈）变成顽固性便秘的现象。 市场内还存在一些增强胃肠肌运动的药物。如西沙比利、莫沙必利、琥珀酸普芦卡必利片等，但西沙必利、莫沙必利和伊托必利对结肠的促动力作用不大，对功能性肠蠕动乏力疗效欠佳，对胃肠选择性不高，常多见胃肠道副作用以及心血管副作用，患者的满意度并不高。 而 CP0119 作为小分子化合物改构后得到的化合物，不含番泻叶，同时不直接刺激肠粘膜。动物实验表明喂食 CP0119 后，排便量增加，但为软便，没有水样便产生，患者服用后感受会更好，并且本药主要通过促进肠道蠕动进行排便，非刺激性泻剂，对肠道刺激性小，药性温和，代谢快，基本不存在患者变成顽固性便秘的风险。实验表明本化合物主要激动肠组织，对胃基本无激动作用，不存在服用药物后出现一系列呕吐恶心等胃部刺激症状的风险。 CP0119 主要分布在肠道，在胃组织中很少分布，因此对胃的刺激性较小，特别对于体质较为虚弱的老年人与女性，后期开发为药物时，患者更容易接受。同时在孕鼠和幼鼠给药实验中也可以证明，CP0119 不仅能够应用于成人，也可以应用于孕妇，儿童，安全性非常好，适用人群广泛。 鉴于我国日益增长的便秘患者人群，CP0119 作为本土药物，具有药效显著、安全性可靠、市场价格低等优势，必将迅速成为老百姓认可的药物。该药物的开发不仅为功能性肠蠕动乏力的靶向治疗提供了先导化合物，具有潜在的再开发价值，而且将降低患者用药费用，对功能性便秘患者的根治与缓解治疗，及对整个医药卫生保障的减负将具有非常重要的意义。 合作模式： 本项目预计需要 500-800 万完成临床前正式研究，临床费用需要5000万。课题组接受任何形式的合作，可临床前单独合作，转让等等。 已获得的知识产权： 申请号：201610901006.5 大环内酯衍生物及其用途 申请号：201610903152.1 一种大环内酯类衍生物、其制备方法及用途 申请号：201510061302.4 阿奇霉素和类似物作为治疗功能性肠蠕动乏力药物的应用 申请号：201510212413.0 大环内酯类衍生物及其制备方法和用途

1）药学：CP0116 是以异土木香内脂为原料，经五步反应合成。原料药纯度可达 99%以上且结构稳定，广泛适用于各种制剂类型； 2）药代动力学：CP0116 为缓释性前药，可在血浆 pH 值范围内缓释活性成分，血浆半衰期约为 5.5 小时。口服吸收迅速，主要经肝，肾代谢； 3）毒性：急毒试验显示，一次性对小鼠灌胃给药 CP0116（2g/kg），48 小时内无异常。长毒试验显示，连续 90 天对大鼠灌胃给药 CP0116（300 mg/Kg）未观察到毒副作用； 4）药效学：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 18%，纤维化面积减少 25%；同剂量 CP0116 给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 26%，纤维化面积减少 48%，药效结果优于吡非尼酮组。 技术创新点： 1）本项目组建立了高通量的 TGF-β1／Smad 信号通路药物筛选体系，通过筛选得到了候选药物分子－异土木香内脂衍生物CP0116。这是首次发现该类化合物具有抗肺纤维化的作用； 2）项目组利用分子探针技术确定 CP0116 在肺纤维化过程中的可能靶点为 PKM2； 3）候选药物分子的原料是异土木香内脂，本项目组通过优化提取工艺，使其提取率提高到 8-10%。随后，通过半合成的手段修饰异土木香内脂，改善该类分子水溶性差，半衰期短的成药性缺点，得到结构新颖，水溶性的前药 CP0116，药代动力学预实验结果显示前药可以在血浆条件下缓释活性成分。 市场应用前景： 目前，国际上治疗 IPF 仅有两个药物获批上市，分别是罗氏的吡非尼酮和勃林格殷格翰的尼达尼布，但是仅有的两个上市药物在逆转病情和延长患者生存期方面没有明显效果，而且价格昂贵，治疗费用较高。因此寻找新的治疗靶点，开发针对 IPF 治疗疗效显著、毒副作用小的新药具有重要的社会意义和科学意义。 合作方式： 合作开发或者转让。本项目已获得国家重大新药创制专项 300 万元的经费支持。 已获得的知识产权： 异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610879558.0） 土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610880824.1 ）

青蒿素是目前为止最热门的抗疟疾特效药，由于它速效和低毒的用药特点，现已作为世界卫生组织推荐的药品。青蒿素从植物的花蕾和叶子中分离提取，但近来因为青蒿素的大肆提取，生态平衡遭到破坏，资源枯竭，所以不宜长久提取；此外，由于患者大多为贫苦地区的人民，购买力低下，承受不起青蒿素高昂的价格。对此，科学家们开始研究新的药物，希望能降低治疗的成本，也可以减少青蒿素的用量，保护生态环境。 在研发新药物的过程中，研究工作者发现一类含 trioxolane 单元的分子药物对于疟疾的抗击有着很好的效果。通过对药物进行改造研究，研究人员得到了药物性能优异的类似物 OZ439。通过口服，OZ439能完全消灭人体当中的寄生虫，现如今 OZ439 的合成已在瑞士进行了中试生产。 本项目是通过廉价的反应材料，经过催化转化制备合成 OZ439的所需重要中间体 HPCH。目前实验室已完成了催化剂的筛选和合成工作，所制备的催化剂在温和的反应条件下可以获得较高收率的 HPCH，其生产成本低于国外药企的要求。 开发计划：催化剂的放大制备及反应工艺的放大研究及优化，催化剂的循环利用和产品的分离及纯化。本项目初期一直与国外药企进行沟通合作，工艺优化后即可进入产业化阶段。 所需条件支持：希望能获得 100 万经费支持与 100m2 实验室支持，用于购置反应评价及催化剂放大制备设备。 

天津生物工程职业技术学院是国办公立，面向全国招生，为生物医药产业培养高素质、高端技能型人才的高等职业学院，学院坐落于天津滨海新区核心区，辐射京津冀和环渤海经济技术产业带。 天津生物工程职业技术学院历经了五十年职业教育，以行业好、专业好、就业好闻名遐迩。能够系统培养运用现代生物医药应用技术，从事药品科研服务、生产、检验和销售流通及制药工程设备维修，医疗器械制造等领域工作的技能型人才。 天津生物工程职业技术学院多渠道与生物医药企业合作，不断创新人才培养模式。注重全面提升职业素养和就业能力，确保顺利进入生物医药行业工作。 天津生物工程职业技术学院注重提升办学水平与中国药科大学、沈阳药科大学、天津医科大学、天津中医药大学等学校实行专本无缝对接，在校进行专科学习的同时，接受本科教育，在取得高等职业技术学院毕业证的同时，取得国家承认的本科学历文凭。 天津生物工程职业技术学院提供各项国家规定的奖学金、助学金和助学贷款，另外，通过与企业合作实施和提供订单培养自助和勤工俭学岗位资助。 天津生物工程职业技术学院的优秀同学，毕业后可以享受天津市政府为支持高素质技能型人才到天津就业的相关户籍政策落户天津。 校徽注释 1、校徽图形为圆形。象征学院的凝聚力和规范化，以及作为教育机构的包容万象、有教无类的办学思想。 2、校徽图形由内外两部分结合构成，外环内容为学院中英文对照规范名称;内核为校徽基本图形。 内核上方“Y”形图案，似“医药”的汉语拼音声母，代表学院的办学特色、主要的专业方向和社会服务领域;三个方向的中心连接图案代表着学校、企业、社会齐心协力办好教育，培养合格的专业技术人才，为国家的发展做出贡献。 内核下方的水体波浪图案，一方面代表学校坐落在渤海之滨的地理位置，另一方面彰显我校教学知识面丰富，是学生遨游知识海洋的处所之寓意。 3、校徽的整体颜色采用代表生命的绿色，喻意着学院的办学宗旨是为人类健康服务，昭示着学院的勃勃生机和旺盛活力。 “校训”一词意为：学校教诲或学校法则。校训代表着学校办学准则及宗旨，奋斗方向和学校精神，培养目标及教学目的，全体师生都必须铭记在心。 本“校训”可释为：在校学习、探求学问精细严密;从事职业诚实守信。对现实中所闻见的有悖道德规范之言行不同流合污，主持正义并严格约束自己 校训体现了“以人为本”的理念，兼顾到学校教育者和受教育者两个主体的存在。 严谨求学是针对师生而言，治学求学，均应以严谨务实，崇尚科学为根本。 诚信从业则是对师生终生的职业操守约定，在各自岗位从业都要以诚实守信为标准。 自洁律己知行规范。更是告诫师生应以此作为加强道德修养谨言慎行，在思想追求和实践作为上坚守的准则。 医药业自古就是视诚信为生命，自身修养为重中之重的“仁业”，对从业者资质要求之高非一般行业可比。校训亦秉承发展了这一传统行规，在大反商业贿赂诚信制药的今日更具现实意义。

重金属、有毒有机物排放入海后,被海洋生物吸收并随食物链积累与放大,严重损害海产品的质量,威胁生态环境与人类健康。因此,开展室内养殖海水主要污染重金属、有机物的有效净化技术研究,对于提高养殖海水环境质量和保证水产养殖业可持续健康发展具有重要意义。 本文针对室内养殖海水污染特点和海水高复杂体系对重金属测定的化学干扰问题,研究和建立了测定重金属离子新方法;从海水中筛选出耐重金属离子的细菌,借助现代分子生物学技术对微生物进行研究;用海藻酸钠和四氧化三钴固定化,进行室内养殖海水中重金属吸附和有机物去除研究。借助XPS、XRD、FTIR、SEM等手段研究了海水中重金属离子去除机理。

项目介绍： 农药残留问题是关系到国计民生和环境可持续发展的重大问题， 当前更成为全社会关注的焦点之一。加强、加快开发食品和饮用水安 全保障技术以及生态和环境监测与预警技术，大幅度提高改善环境、 食品质量的科技支撑能力不仅重要，也极为紧迫。本项目基于生物传 感器分析技术，在前期研究的基础上，利用目前已有的发明专利及取 得的科研成果，重点解决我国食品安全和环境保护中存在的检测、控 制和监测技术难点，创新性研发用于农药残留监测的生物传感快速筛 查装置及系统，并建立示范基地进行推广示范。 本项目基于南开大学分子识别与生物传感实验室在农残检测生 物传感器方面的研究基础和开发经验，综合科研合作院校、研究单位 以及企事业单位在相关技术领域的研发优势，将基础与应用基础研究、 仪器研制、样机生产和应用示范推广有机结合在一起，设计构建性价 比高、操作简便、耐久性强的高性能生物传感检测系列装置以用于农 药残留检测，并进行样机试制（便携式和台式）；与常规农残检测技 术和设备进行对比实验，优化所研发装置的各项性能指标；进一步将该生物传感检测装置用于水体、土壤以及农作物中农药残留量的实际 检测，共同探讨生物传感器在环境污染防治、农药残留污染物监测评 价体系中的应用，真正做到“产学研”相结合，为高新科学技术有效 服务于民生领域起到示范推广作用。 本项目以市场需求为导向，在现有科研成果与专利基础上，以纳 米生物传感器技术为基础的新型农药残留量传感检测器，技术上要求 高度保持生物活性物质的活性，不易脱落，提高电极使用寿命，这对 实现农残生物传感检测有着十分重要的意义。将纳米生物传感器技术 创新性地应用于农药残留量检测领域，在充分发挥纳米生物传感器特 异性强、灵敏度高、一般无需进行样品预处理等技术优势的同时，进 一步将生物活性材料、纳米材料、表面修饰技术等多项最新研究成果 有机结合，弥补了传统检测分析方法的局限与不足，可实现对农残检 测的实时化、动态化、直观化与可视化，在国内外均处于领先水平。 目前国内外研制成功的可实际应用的农药残留传感检测仪器鲜有报 道。 技术优势和特点： 1） 灵敏度高，针对有机磷类和氨基甲酸酯类农药的最低检测限 可达到 10-9 mg/kg，接近常规分析仪器的最低检测限; 2） 检测迅速，2 分钟之内可以完成农残检测，可实现大批量样 品的快速筛查； 3） 特异性好，检测结果不受果蔬中色素、土壤、微尘等杂质的 干扰，检测准确度高；4） 操作简便，一般不需对果蔬样品进行复杂的预处理，可将样 品中待测成分的分离与检测合二为一，使整个检测过程简便迅速，容 易实现自动分析； 5） 成本低廉，台式农药残留传感检测仪器的生产成本远低于大 型分析仪器，便于推广普及； 6） 稳定性好，相对标准偏差 RSD ≤ 2.18%。

目前水环境污染严重，各地市政景观河道、园林绿地和居住社区的景观水体水质不尽人意，有的出现黑臭，有的富营养化严重。水体修复技术有物理、化学、生物等方法，物理法设备投资和能源消耗大，化学法添加化学品费用高且易造成二次污染，故本项目选用以生物激活剂为主的生物生态原位修复技术。该技术特点是：1、不需建造构筑物，设备投资小；2、生物激活剂投加量少，处理成本和费用低；3、投加的生物激活剂不含外来微生物，经国家授权的医疗卫生单位检测，对动物和鱼类无毒性，不产生二次污染；4、操作和管理简易方便。该项目可应用于住宅小区的人工湖以及其他封闭式或半封闭式景观水体的生物修复，具有良好的推广应用前景。进口药剂已于2004年在杨浦区一社区河道应用，2005～2006年在青浦区两住宅小区试用，2007～2009年在虹口区人工湖和徐汇区市政河道应用并取得较好的修复效果。采样点COD去除率达27.1～64.5%，NH3-N去除率达46.4～81.6%。投加生物激活剂数周后能初见成效，1～2个月后有关水质指标可达到国家景观水要求。生物激活剂可提供水体中好氧微生物种群分解有机物所必要的养分，从而促进水体中“土著”微生物的生长，使其加速分解水中有机污染物。最终提高水中溶解氧和透明度等而改善水体。