长春工程学院是吉林省属普通本科高校，是一所以工学为主，管理学、理学、艺术学、文学等学科协调发展的多科性普通本科大学。学校是吉林省人民政府与应急管理部共建高校，教育部“卓越工程师教育培养计划”实施高校，“服务国家特殊需求人才培养项目——学士学位授予单位开展培养硕士专业学位研究生”试点高校，“CDIO工程教育改革”试点高校，“新工科”综合改革类项目实施高校。学校具备高水平运动员招生资格，是首批试办边防子女预科班的全国五所大学之一，是吉林省毕业生就业工作先进单位、吉林省精神文明标兵单位。 一、历史沿革 学校的办学历史可追溯至新中国建立初期。早在1951年9月到1953年7月，为在短时期迅速恢复和建立国家基础工业体系，经东北人民政府、中央人民政府燃料工业部筹划和批准，分别成立了长春土木建筑高级职业学校、长春测量地质技术学校和长春水力发电工程学校。 上世纪80年代中期以前，三所学校均几经易名，隶属关系和办学层次多次变更，主要归属原冶金工业部和水利电力部管理，为冶金建筑、冶金地质和水利水电行业培养专门技术人才。 1984年到1985年，经教育部批准，三所学校分别升格为长春建筑专科学校、长春冶金地质专科学校和东北水利水电专科学校。在此后十余年的办学历程中，三所学校在教育教学改革中为推动我国高等工程专科教育发展，积累和提供了许多宝贵经验，有4项教学改革成果获国家级教学成果二等奖，教务处曾两次被教育部评选为“全国普通高校优秀教务处”。1997年，三校均被教育部遴选确定为全国示范性高等工程专科重点建设学校，在当时全国高等专科教育改革和建设中发挥了带头和示范作用。 1996年开始，三所学校陆续招收并培养建筑工程等16个专业本科生。 2000年3月，教育部正式批准长春建筑高等专科学校、长春工业高等专科学校、长春水利电力高等专科学校合并组建长春工程学院。合校以来，学校办学规模得到扩大，教育事业快速发展，办学水平不断提高，综合实力明显增强，建成了以建筑、地质、水利、电力、机械、电气工程等工科专业为主，工、管、理、艺、文等学科门类交叉共存的人才培养结构和具有应用型教育特色的教学型大学，凝练形成了“以应用能力和工程素质为主线，努力培养面向基础工业的应用型高级专门人才”的人才培养特色。学校曾多次被吉林省政府、省教育厅、长春市委市政府授予“模范单位” “文明单位标兵”“先进党委”“吉林省依法治校示范校”等称号。2017年，学校被吉林省总工会授予“五一劳动奖状”称号。 2007年2月，经中国人民解放军总政治部和教育部批准，学校成为全国具有国防生招生资格的百所大学之一。 2011年9月，学校被教育部正式批准为实施“卓越工程师教育培养计划”高校。 2011年10月，学校被国务院学位委员会确定为“服务国家特殊需求人才培养项目——学士学位授予单位开展培养硕士专业学位研究生”试点单位，获得水利工程、建筑与土木工程领域专业硕士学位授予权并招收培养硕士研究生。 2017年8月，吉林省人民政府与国家安全生产监督管理总局签署共建长春工程学院协议，学校成为省部共建高校。 2018年1月，学校被教育部认定为“新工科”综合改革类项目实施高校。 二、办学条件 学校现有湖东校区和湖西校区两个校区，占地总面积45.8万㎡;各类校舍总建筑面积46.3万㎡;运动场地总面积7.8万㎡;固定资产总值8.7亿元，其中教学科研仪器设备总值3.3亿元;图书馆馆藏文献总量277万册，中外文纸质期刊1119种、电子期刊17842种;校园网覆盖全校;建有84个实验室和计算机基础训练中心、工程训练中心、电力系统仿真实践教学基地、土木工程施工工艺实践教学基地、岩土工程与钻探实践教学基地、电厂仿真实践教学基地、服装工艺实践教学基地、现代商务模拟实践教学基地与管理工程实践教学基地等校内综合性实习实训基地，建有140个校外实习基地;建有国家级大学生校外实践教育基地1个，省级大学生校外实践教育基地3个;建有省级实践教学示范中心6个。 学校土木工程、水利工程、电气工程3个一级学科及电力系统及其自动化、水利水电工程、防灾减灾工程及防护工程3个二级学科为吉林省优势特色重点立项建设学科;土木工程、水利水电工程、资源勘查工程、电气工程及其自动化、机械设计制造及其自动化、工程造价、能源与动力工程、测绘工程等8个专业为国家级、省级特色专业建设点;水利水电工程专业为国家级专业综合改革试点专业;水利水电工程、机械设计制造及其自动化、电气工程及其自动化、勘查技术与工程、土木工程、工程造价、测绘工程7个专业为国家级、省级“卓越工程师教育培养计划”实施专业;土木工程、机械设计制造及其自动化2个专业为国家CDIO试点专业;土木工程、水利水电工程、机械设计制造及其自动化、能源与动力工程、工程造价5个专业为省级品牌专业;土木工程、水利水电工程、机械设计制造及其自动化、电气工程及其自动化、勘查技术与工程、工程造价、能源与动力工程7个专业为省级人才培养模式创新实验区。 三、师资队伍 学校现有教职员工1231人，“千人计划”专家1人， 2人入选新世纪百千万人才工程国家级人才和教育部新世纪人才支持计划，5人被遴选为吉林省有突出贡献中青年专业技术人才，2人被遴选为吉林省高级专家，5人被遴选为吉林省拔尖创新人才，2人被遴选为吉林省高校学科领军教授，7人被遴选为吉林省新世纪人才，6人被遴选为吉林省春苗人才，10人被遴选为吉林省级主讲教授、教学名师和中青年骨干教师，3人被遴选为吉林省“长白山技能名师”,7个教学团队被评为吉林省优秀教学团队;1个科研团队被遴选为吉林省高校创新团队;1个合作共建省级协同创新中心;18人获宝钢教育基金优秀教师奖;16人曾获得国务院特殊津贴;58人被中国科学院、吉林大学、东北师范大学等科研单位和高校聘为博士、硕士研究生导师。 四、人才培养 学校以本科教育为主，兼有硕士研究生、高职高专、留学生、预科生及成人继续教育，现有全日制在校学生16000余人。 学校设有机电工程学院、电气与信息工程学院、能源动力工程学院、土木工程学院、水利与环境工程学院、勘查与测绘工程学院、计算机技术与工程学院、建筑与设计学院、管理学院、理学院、外国语学院、国际教育学院、研究生学院、马克思主义学院、体育教学部、工程训练中心、继续教育学院等17个教学单位，拥有54个本科专业，21个专科专业。 在长期办学历程中，学校秉承笃行务实、艰苦奋斗、开拓进取、敬业奉献的光荣传统，发扬“重教崇实、和谐创新”的优良校风，始终将人才培养质量视为办学的生命线，始终坚持“德智体美全面发展，知识、能力、素质综合提高”的育人理念，始终坚持以应用能力和工程素质培养为主线，积极推进各项教学建设与改革，专心致力于培养“基础扎实、实践能力强、综合素质好、具有创新精神”的应用型高级专门人才，学科专业建设成效显著，教育教学质量持续提升，赢得了社会各界的广泛好评和赞誉。 “十二五”以来，学校生源质量和就业质量不断提高，在吉林省本科最低录取分数稳居在省属高校前列，本科毕业生就业率始终保持在90%以上。 60多年来，学校为国家培养和输送了近14万名专业技术人才，为发展我国建筑、地质、水利、电力等基础工业行业做出了突出贡献。在中国的大地上，凡有大型建筑工地、金属矿山、水电工程和电力工业的地方，就有长春工程学院毕业生的身影和业绩。 五、教研与科研 学校高度重视教学研究与改革对教学工作的先导和促进作用。“十二五”以来，全校教师和教学管理人员主持或参加了594项各级各类教研教改课题，其中省部级课题196项;获吉林省教学成果奖8项;获省级及以上教育技术成果奖10项;出版教材和专著115部;建成省级精品课程6门、省级优秀课程24门。 学校坚持产学研互动发展，积极推进科学研究、技术开发和成果转化工作，努力为吉林经济社会发展和振兴东北老工业基地做贡献。学校现建有配电自动化工程研究中心、吉林省建筑能源供应及室内环境控制工程研究中心、吉林省水工程安全与灾害防治工程实验室、吉林省土木工程抗震减灾重点实验室、吉林省城市发展研究中心、汽车集成制造技术吉林省高校工程研究中心、防灾减灾工程研究中心、吉林省城市污水处理重点实验室、吉林省配电设备自动化产业公共技术研发中心、吉林省寒区住宅建设技术工程研究中心、吉林省油页岩钻探与环境保护工程实验室、吉林省汽车零部件制造在线检测产业公共技术研发中心、汽车零部件检测中心、吉林省智能电网测控技术与数据分析工程实验室和东北地域装饰文化研究中心等19个省级科研平台;学校与企业共建产学研基地42个。 “十二五”以来，我校教师主持承担各级各类科研课题1000余项，其中国家级课题16项、省部级课题312项;合作承担省级重大科技成果转化课题1项;转化授权专利8项。获得省部级及以上科技奖37项;发表论文3400余篇,其中SCI、EI等收录论文847篇。 六、对外交流与合作 学校坚持开放办学，与英国西苏格兰大学、俄罗斯南俄国立技术大学、西班牙罗维拉•维尔吉利大学、俄罗斯阿穆尔共青城国立技术大学、德国雅德应用科学大学、美国加州州立大学奇科分校、韩国莲庵工业大学、台湾朝阳科技大学、大同大学和高雄第一科技大学等国家(地区)高等院校建立了校际联系和学术交流关系，并互派专家、学者、留学人员进行学术交流，开展教育和科研合作。经教育部批准，学校先后与英国西苏格兰大学合作开办了土木工程专业和机械设计制造及其自动化专业本科专业教育项目、与俄罗斯南俄国立技术大学合作开办了能源与动力工程本科专业教育项目。 学校设立了中青年教师出国进修专项经费，选派中青年教师出国进修。近5年来，共选派100余名教师赴英国、美国、俄罗斯、韩国、丹麦、日本、德国、荷兰、台湾等国家(地区)高等院校进行访学、交流或进修。 学校十分重视保持和加深与冶金、有色金属、建筑、水利、电力等行业企业的传统联系和友谊，不断巩固和扩大产学研合作教育领域。新形势下，学校将以建成特色鲜明的高水平应用型大学为奋斗目标，努力为发展我国基础工业行业和地方经济建设做出新的更大贡献。

基本情况长春财经学院为独立设置的全日制民办普通本科高等学校。学校始建于1988年，2000年成立吉林财经大学信息经济学院，2014年转设更名为长春财经学院，2016年通过教育部本科教学工作合格评估，2017年获批硕士学位授权单位立项建设高校，2019年获批吉林省“三全育人”综合改革示范高校，2020年获批吉林省本科人才培养改革示范高校。学校以经济学、管理学为主干，兼顾法、文、理、工6大学科门类协调发展，开设会计学、审计学、财务管理、金融学、金融工程、保险学、投资学、税收学、国际经济与贸易、国际商务、经济学、经济统计学、数据科学与大数据技术、工商管理、市场营销、人力资源管理、旅游管理、物流管理、电子商务、跨境电子商务、信息管理与信息系统、计算机科学与技术、物联网工程、法学、英语、日语、汉语国际教育共27个本科专业，其中国家级一流专业建设点1个、省级一流专业建设点7个，省级特色高水平专业建设点3个，省级“十二五”特色专业2个，省级创新创业教育试点专业1个。现有在校生12000人。学校在办好本科教育的同时，先后成立吉林省人力资源技师学院和长春早期教育职业学院，形成了“本科教育—专科教育—职业教育” 多层次教育的办学格局。办学条件学校坐落于风景秀丽的吉林省长春市净月国家高新技术产业开发区，占地67万平方米，总建筑31万平方米，教学仪器设备总值7000余万元。学校现拥有省级虚拟仿真实验教学示范中心1个，省级实验教学示范中心2个，省级教师发展中心1个，省级大学生实践教育基地1个，省级大学生双创实训基地1个，省级校企联合技术创新实验室1个。新建27000平方米的数字化图书馆为学校地标式建筑，馆藏纸质图书120余万册，电子图书140余万种，形成了以经济管理类为主，综合计算机、外语和法学等学科的多类型、多语种、多载体的馆藏体系。新建8000平方米虚拟仿真实训中心于2016年被评为省级虚拟仿真实验教学示范中心，实训中心共计15个实训室，可满足27个专业开展课程实训和专业实训，采用目前国内外领先的华为虚拟化桌面云技术，通过虚拟仿真环境下的专业实训与跨专业综合实训相结合的建设模式，打造了一个完整的、高规格的、全天候的校内实习、实训基地。新建600平方米钱币博物馆为吉林省第一家钱币博物馆，共展出古今钱币800余套，可充分实现我国钱币历史展览，体会中国货币文化的深邃内涵，让学生直观地了解中国社会的经济发展脉络，为学生提供了一个很好的历史教育资源平台和经济学、金融学等专业的教育教学基地。新建创新创业孵化基地，被吉林省教育厅评为“大学生创新创业基地”，被吉林省人社厅评为“创业创新实训基地”和“创业培训定点机构”，是首批长春市高校“先进创业就业工作站”，为学生创业就业提供最佳的咨询、培训、服务、指导、孵化平台。 办学思想坚持社会主义办学方向，落实立德树人根本任务，遵循高等教育规律，坚持公益性办学原则，秉承“一切为了学生发展服务，师生为本、服务社会”的办学理念，遵循“博学厚德，自强不息”的校训，坚持“立德树人、内涵发展，特色办学、质量立校”的办学原则，践行“一三五十百”发展战略，落实“改革、创新、整改、提高”八字方针，以提高教育教学质量为核心，以队伍建设为依托，以专业建设为重点，培育积淀办学特色；坚持依法治校、专家治学、民主管理；以社会需求为导向，向应用型高校转型发展，努力培养德智体美劳全面发展的高素质应用型人才，更好的为地方经济社会发展服务。办学特色突出财经类专业优势，向应用型高校转型发展，校企合作共建华为信息与网络技术学院、金恒学院、春雪学院、吉广传媒学院、农银产业学院、国融兴华税务学院、律师实务学院、金蝶学院、阿里巴巴数字贸易学院、新道创新创业学院等十个特色产业学院，创新应用型人才培养模式，合作共建课程体系、实践育人体系，形成校企合作办学新机制，现有省级应用型本科专业校企合作综合改革项目3项，省级校企合作综合改革示范课程2门。注重专业教育与通识教育结合，人格品德教育与个性才华培养并重，创新教育与素质教育相通。立德树人，因材施教，注重素质，全面发展。培养专业知识扎实、综合素质高、动手能力强、创新意识突出、岗位适应能力强、符合经济社会发展需要的应用型人才。师资队伍坚持人才强校战略。学校名师云集，有国务院特殊津贴获得者、国家高校设置专家、评估专家、学科领军人才、省模范教师、省教学名师、省优秀教师、省师德标兵，形成了一支师德高尚、业务精湛、充满活力、具有国际视野的师资队伍。实施海外博士培养计划，2019年与韩国嘉泉大学共同签署了两校合作交流协议书和博士学位项目合作协议书，组建由31名青年教师组成的博士项目班，于2019年暑期正式赴韩国嘉泉大学攻读博士学位。一批以博士、在读博士为骨干的青年教师正在茁壮成长。2017年青年教师张梁雨博士参加吉林省本科高校青年教师课堂教学大赛获得人文社科课程组冠军，2018年作为全国唯一一名民办高校教师参加全国青年教师教学竞赛荣获三等奖；2018-2019年青年教师邢俊博士连续两年获得国家社科基金项目立项。学校现有专任教师546人，其中：副教授以上253人，具有硕士以上学位的教师441人，“双师型”教师120人，为培养应用型人才提供可靠的师资保障。教学科研坚持以教学为中心，2020年学校获批吉林省本科人才培养模式改革示范校，会计学专业获批国家级一流专业建设点，金融学学科获批吉林省“十二五”优势特色重点建设学科，金融学、物流管理、计算机科学与技术、经济统计学、市场营销、国际经济与贸易专业获批省级一流专业建设点，市场营销、旅游管理专业在吉林省本科高校专业综合评价中被评为A级；现有省级优秀教学团队4个，建成国家级虚拟仿真实验教学项目1个，省级虚拟仿真实验教学项目3个，省级“金课”建设项目6门，省级精品在线开放课程4门，省级学科育人示范课程2门，省级创新创业教育改革示范课程2门；获批教育部产学合作协同育人项目19项，获省教学成果奖5项，专业建设、课程建设获奖数量位于吉林省民办高校前列。坚持立足地方经济发展，科研根植吉林大地。建设“中日韩白”等国际科研合作平台3个，成立吉林省数字经济学会，现有吉林省社会科学重点研究基地1个，省级人文社科重点研究基地1个，省级高等教育研究基地1个；学校共承担国家社科基金等项目100余项，在《管理世界》等高水平期刊发表论文1600余篇，多篇资政报告获省领导批示，助力吉林省乡村振兴、数字经济、文化旅游和现代服务业振兴发展；多次承办高水平中外学术论坛，扩大了学校竞争力和影响力。国际交流坚持开放办学，积极开展国际交流与合作，我校现已成为国际大学校长联合会成员，先后与美国、德国、英国、捷克、韩国、日本等国家十余所大学进行校际交流合作。与捷克布拉格金融管理大学、美国西雅图城市大学合作举办（1+3+2）本硕连读班，五批近200名学生赴捷美留学，捷克总统泽曼为该项目题词祝愿，并亲自到布拉格金融管理大学与我校留学生们交流座谈；习近平主席访捷期间接见了我校留学生代表；受该项目影响，中国在捷克孔子学院总部落户布拉格金融管理大学，孙春兰副总理前往揭牌。在此基础上，学校又联合捷克区域发展与银行大学、德国费森尤斯应用技术大学合作举办金融大数据管理专业（1+3+2）本硕连读班；与世界名校英国白金汉大学及其在捷克的合作院校合作举办（1+2+2）本硕连读班，五年即可修完本科和硕士研究生学业，获英国白金汉大学本科与硕士学位；与日本札幌国际大学、北海道文教大学分别签署合作协议，30余名学生先后赴日交流学习、读研深造，实现了高质量就业。目前我校本硕连读国际交流班前几届毕业生，有的留在欧洲世界五百强企业发展，有的回国在北京、上海、深圳等地金融机构工作，也有的就职国家公务员或大学教师，就业前景十分广阔。招生就业学校面向全国30个省市自治区招生，多年来在省内民办高校录取分数线一直位居前三甲。学校已为社会培养3万余名毕业生，就业率一直高于全省平均水平，居省内同类高校前列。通过校政企深度融合、校内外实习实训及校内外各种招聘活动，拓展就业渠道，积极联系用人单位提供用人岗位促进毕业生就业。学生因专业基础扎实、实践能力强，受到社会和用人单位的普遍欢迎。考研、出国、考取公务员、事业单位、银行、国有企业等高质量就业比例逐年提高。培养的财经类人才，活跃在大江南北。立足基层，扎根行业，支援边疆，成为区域经济建设的栋梁，在各行各业，展现长财校友的风采。社会声誉办学以来，学校践行“一三五十百”发展战略，历经转设更名、合格评估、转型发展，学校办学条件日益完善，师资力量不断增强，办学水平明显提升，教学质量稳步提高，国际交流成效显著，社会声誉显著提高。2013年学校在教育部组织的全国大学生满意度网络实名调查中，取得了综合满意度位列全国独立学院第5名，吉林省独立学院第1名；教学质量满意度位列全国独立学院第1名，全国财经类院校第1名的可喜成绩。2020年学校在中国校友会、软科民办大学综合排名分别位居全国第23位、40位，吉林省民办大学均列第2位，名列中国一流民办大学榜首。学校事业发生了历史性变化，取得了历史性成就，为振兴吉林和服务地方经济做出了应有的贡献。奋斗目标面向新时代，学校将继续坚持社会主义办学方向，全面贯彻党的教育方针，以立德树人为根本任务，以培养高素质应用型人才、服务地方经济社会发展为主要目标，从2021-2030年，用十年时间，走内涵发展、特色发展之路，继续加大办学投入，完善办学条件，强化师资力量，提升学科专业水平，提高教育教学质量，达到现代化大学办学优质条件，在建校40周年的时候，获得硕士学位授予权，进入中国一流民办大学前列；从2031-2040年，再用十年时间，追求卓越，在建校50周年的时候，把学校建成“国内一流、国际有一定影响、财经特色鲜明的应用型民办大学”，并更名为长春财经大学。联系方式学校地址：吉林省长春净月国家高新技术产业开发区擎天树街58号 邮 编：130122招生咨询电话:0431－84551458（兼传真） 0431-84512713学校网址: http://www.ccufe.edu.cn/

项目简介 基因治疗可用于包括癌症、艾滋病、心血管病、传染性疾病等在内的各种获得性和遗传性疾病。近几年来核酸及基因药物得到快速发展，已有多个核酸药物经FDA批准应用于临床治疗。基因治疗相对其它治疗方法有着若干优势，但在实际应用过程中也面临着一些挑战。其中，基因输送载体对于基因治疗来说是十分关键。目前开发基因输送载体的策略主要分为病毒和非病毒介导的输送系统。病毒载体具有非常高的输送效率并且可以保证基因的长期表达，因此是目前临床上应用最多的载体。但病毒载体在临床使用过程中也暴露出了许多缺陷，这些缺陷大大限制了病毒载体的应用。为了克服病毒载体的诸多不足，近些年来非病毒载体得到了迅速发展。这其中就包括研究最广泛的非病毒载体聚乙烯亚胺。PEI是最好的体外转染试剂之一并且已经被一些研究工作者当成聚合物类基因转染试剂的“金标准”。 PEI的转染效率和细胞毒性主要受其分子量、支化程度、表面电势和粒径的影响。随着分子量的升高，支链PEI转染效率升高；然而，细胞毒性也同时升高。为了消除或降低与PEI有关的细胞毒性，目前已经发展出了多种不同的策略。这些策略主要包括使用直链高分子量PEI，用多糖、亲水性聚合物（如PEG）、二硫键连接臂、脂质基团等取代或连接高分子量和低分子量的支链PEI市场上销售的PEI分子量范围非常广泛，从1000 Da以下到1.6 × 103 kDa都有。 维生素E是一种脂溶性化合物，它包括生育酚和生育三烯酚，其中α-生育酚是自然界中分布最广泛、含量最丰富并且活性最高的维生素E形式。维生素E的生物功能除了最熟知的抗氧化功能之外，还涉及酶活性的调节、基因表达调控以及神经生物学功能等。通过消化道吸收进入血浆的维生素E经受体介导进入肝细胞，进入肝细胞的维生素E又在维生素E结合蛋白的运输下进入肝外组织。维生素E本身的疏水性质、丰富的生物调节功能以及其受体介导的肝细胞摄取方式都预示着用它来修饰PEI有助于实现基因的器官靶向的递送。 因此，我们开发了维生素E修饰的聚乙烯亚胺衍生物及其合成方法和应用。维生素E的修饰有利于基因质粒的包载、递送和释放，其毒性随着PEI上的维生素E饰数目的增加而降低，维生素E的修饰能够大大增加pDNA质粒的细胞摄取后基因编码蛋白的表达。动物体内实验表明PEI衍生物可成功将pDNA质粒输送到小鼠的肝脏和肺脏中，该复合物（PEI/pDNA）能进入肝脏和肺脏细胞并进一步释放质粒DNA和基因表达。本成果具有聚乙烯亚胺衍生物作为基因输送载体具有毒性低、转染效率高和基因药物已释放等优点。项目团队 项目团队包括北京大学药学院汤新景教授，以及课题博士后和研究生组成。汤新景教授为天然药物及仿生药物国家实验室PI，国家自然科学基金委优青、教育部青年长江学者和新世纪人才。应用范围 该项目可用于核酸基因药物的包载和递送材料，实验研究中的基因递送试剂盒等。项目阶段 目前该项目处于临床前研究（动物研究阶段）。知识产权 已申请专利（201610802130.6），北京大学为唯一专利权人。合作方式 技术转让、技术许可、技术入股、共同开发等。

基因治疗可用于包括癌症、艾滋病、心血管病、传染性疾病等在内的各种获得性和遗传性疾病。近几年来核酸及基因药物得到快速发展，已有多个核酸药物经FDA批准应用于临床治疗。基因治疗相对其它治疗方法有着若干优势，但在实际应用过程中也面临着一些挑战。其中，基因输送载体对于基因治疗来说是十分关键。目前开发基因输送载体的策略主要分为病毒和非病毒介导的输送系统。病毒载体具有非常高的输送效率并且可以保证基因的长期表达，因此是目前临床上应用最多的载体。但病毒载体在临床使用过程中也暴露出了许多缺陷，这些缺陷大大限制了病毒载体的应用。为了克服病毒载体的诸多不足，近些年来非病毒载体得到了迅速发展。这其中就包括研究最广泛的非病毒载体聚乙烯亚胺。PEI是最好的体外转染试剂之一并且已经被一些研究工作者当成聚合物类基因转染试剂的“金标准”。 PEI的转染效率和细胞毒性主要受其分子量、支化程度、表面电势和粒径的影响。随着分子量的升高，支链PEI转染效率升高；然而，细胞毒性也同时升高。为了消除或降低与PEI有关的细胞毒性，目前已经发展出了多种不同的策略。这些策略主要包括使用直链高分子量PEI，用多糖、亲水性聚合物（如PEG）、二硫键连接臂、脂质基团等取代或连接高分子量和低分子量的支链PEI市场上销售的PEI分子量范围非常广泛，从1000 Da以下到1.6 × 103 kDa都有。 维生素E是一种脂溶性化合物，它包括生育酚和生育三烯酚，其中α-生育酚是自然界中分布最广泛、含量最丰富并且活性最高的维生素E形式。维生素E的生物功能除了最熟知的抗氧化功能之外，还涉及酶活性的调节、基因表达调控以及神经生物学功能等。通过消化道吸收进入血浆的维生素E经受体介导进入肝细胞，进入肝细胞的维生素E又在维生素E结合蛋白的运输下进入肝外组织。维生素E本身的疏水性质、丰富的生物调节功能以及其受体介导的肝细胞摄取方式都预示着用它来修饰PEI有助于实现基因的器官靶向的递送。 因此，我们开发了维生素E修饰的聚乙烯亚胺衍生物及其合成方法和应用。维生素E的修饰有利于基因质粒的包载、递送和释放，其毒性随着PEI上的维生素E饰数目的增加而降低，维生素E的修饰能够大大增加pDNA质粒的细胞摄取后基因编码蛋白的表达。动物体内实验表明PEI衍生物可成功将pDNA质粒输送到小鼠的肝脏和肺脏中，该复合物（PEI/pDNA）能进入肝脏和肺脏细胞并进一步释放质粒DNA和基因表达。本成果具有聚乙烯亚胺衍生物作为基因输送载体具有毒性低、转染效率高和基因药物已释放等优点。

可续加药物体内用药装置，包括至少一个医用弹性材料制作的储药囊、与储药囊数量相同的加药机构和输药管，所述加药机构由加药杯、与加药杯连接的加药管和医用弹性材料制作的封闭片组成，所述封闭片覆盖在加药杯杯口用于封闭装药后的加药杯，储药囊分别与对应加药机构的加药管连接和输药管连接。上述可续加药物的体内用药装置，还包括用于装储药囊和部分输药管的盒体，使用时，将储药囊和部分输药管装入盒体再埋于患者皮下，以保护储药囊。

基因治疗可用于包括癌症、艾滋病、心血管病、传染性疾病等在内的各种获得性和遗传性疾病。近几年来核酸及基因药物得到快速发展，已有多个核酸药物经FDA批准应用于临床治疗。基因治疗相对其它治疗方法有着若干优势，但在实际应用过程中也面临着一些挑战。其中，基因输送载体对于基因治疗来说是十分关键。目前开发基因输送载体的策略主要分为病毒和非病毒介导的输送系统。病毒载体具有非常高的输送效率并且可以保证基因的长期表达，因此是目前临床上应用最多的载体。但病毒载体在临床使用过程中也暴露出了许多缺陷，这些缺陷大大限制了病毒载体的应用。为了克服病毒载体的诸多不足，近些年来非病毒载体得到了迅速发展。这其中就包括研究最广泛的非病毒载体聚乙烯亚胺。PEI是最好的体外转染试剂之一并且已经被一些研究工作者当成聚合物类基因转染试剂的“金标准”。 PEI的转染效率和细胞毒性主要受其分子量、支化程度、表面电势和粒径的影响。随着分子量的升高，支链PEI转染效率升高；然而，细胞毒性也同时升高。为了消除或降低与PEI有关的细胞毒性，目前已经发展出了多种不同的策略。这些策略主要包括使用直链高分子量PEI，用多糖、亲水性聚合物（如PEG）、二硫键连接臂、脂质基团等取代或连接高分子量和低分子量的支链PEI市场上销售的PEI分子量范围非常广泛，从1000 Da以下到1.6 × 103 kDa都有。 维生素E是一种脂溶性化合物，它包括生育酚和生育三烯酚，其中α-生育酚是自然界中分布最广泛、含量最丰富并且活性最高的维生素E形式。维生素E的生物功能除了最熟知的抗氧化功能之外，还涉及酶活性的调节、基因表达调控以及神经生物学功能等。通过消化道吸收进入血浆的维生素E经受体介导进入肝细胞，进入肝细胞的维生素E又在维生素E结合蛋白的运输下进入肝外组织。维生素E本身的疏水性质、丰富的生物调节功能以及其受体介导的肝细胞摄取方式都预示着用它来修饰PEI有助于实现基因的器官靶向的递送。 因此，我们开发了维生素E修饰的聚乙烯亚胺衍生物及其合成方法和应用。维生素E的修饰有利于基因质粒的包载、递送和释放，其毒性随着PEI上的维生素E饰数目的增加而降低，维生素E的修饰能够大大增加pDNA质粒的细胞摄取后基因编码蛋白的表达。动物体内实验表明PEI衍生物可成功将pDNA质粒输送到小鼠的肝脏和肺脏中，该复合物（PEI/pDNA）能进入肝脏和肺脏细胞并进一步释放质粒DNA和基因表达。本成果具有聚乙烯亚胺衍生物作为基因输送载体具有毒性低、转染效率高和基因药物已释放等优点。

脑胶质母细胞瘤是世界性的医学难题，存在迫切的临床需求，申请人发明的新药 ACT001 能够穿过血脑屏障，可在脑原位胶质母细胞瘤动物模型上抑制 87%的肿瘤生长，并延长生存期 172%。其口服胶囊制剂已进入澳洲临床 I 期试验，在已服药的多位病人中没有观察到副作用，药代数据支持足够的安全性与疗效。因此， ACT001 有望成为中国创造的“First-in-Class”胶质瘤孤儿药海内外上市，有望为脑胶质母细胞瘤这一世界性的医学难题提供新的治疗手段，并且为靶向癌症干细胞的药物研究提供新的探索内容。 项目特色： 发明的新药 ACT001（即 DMAMCL）可选择性杀灭癌症干细胞，且可以透过血脑屏障，在脑部中的浓度达到血液中的 1.8 倍。临床前动物试验显示其对脑胶质瘤动物的生存延长期为 172%，由于 ACT001优异的安全性和治疗效果以及临床上的迫切需求，ACT001 只用了 3个月获准进入发达国家临床 I 期试验。创新点如下： 1. ACT001 是采用“双缓”策略的药物，口服后缓慢吸收，体内缓慢释放药物，推荐剂量下，无毒副作用。 2. ACT001 正在进行澳洲临床 I 期试验,目前已有多位患者服用，没有药物相关的毒副作用，PK 数据优于临床前的动物试验。 3. ACT001 的可从天然产物小白菊内酯制备而来，而小白菊内酯在西方传统草药小白菊中的含量很低（0.1%）。我们发现我国特有的中药山玉兰根皮中，小白菊内酯的含量高达 9.6%，从而实现ACT001 的大量生产。 4. ACT001 是以癌症干细胞为靶点筛选和开发的药物，其在临床上的试用，将为探索靶向癌症干细胞的新药提供重要参考价值

本发明提供了一种提高小球藻在养猪废水中生物量的方法，属于微生物应用领域。本发明将保藏编号为CGMCC NO.9225的小球藻与保藏编号为CGMCC NO.7724的类芽孢杆菌共培养于养猪废水中，结果发现类芽孢杆菌能够显著提高小球藻在养猪废水中的生物量，促进作用达1.6倍。本发明方法解决了养猪废水处理问题，降低环境污染，类芽孢杆菌的加入改善了养猪废水中水体微环境，显著提高小球藻生物量，降低了微藻生物柴油的生产成本，取得较好的经济效益，具有良好的市场应用前景。

本发明公开了一种可控药物释放的纳米药物载体粒子，所述粒子具有核壳型结构，最内层为表面介孔并且中空结构的金纳米笼(1)，所述金纳米笼(1)表面修饰一层带有正电的聚合物PAH层(2)，所述聚合物PAH层(2)的外表面包裹层具有pH敏感型的脂质体层(3)。当在pH、光照的外界激励触发下，门控由“关”转为“开”的状态，从而释放出药物分子。这种载体粒子能有效地提高癌症化疗的效率。

Thiotert（研究代号命名YLS004）是浙江大学药学院余露山教授研究开发的抗肿瘤新药，研究表明，其同时具有硫氧还蛋白-1（Trx-1）、端粒酶和抗代谢抗肿瘤机制等多靶点协同增效作用。体内外研究结果表明，Thiotert对结直肠癌、黑色素瘤和白血病等具有显著的疗效，与多种临床一线用药相比在药效和毒性方面表现出明显的优势。该新药已获得专利授权（ZL201811003442.6），并获得国内同行专家的高度评价，获得浙江省重点研发计划专项（2020C03045）和中国药学会-以岭生物医药创新基金（2020年）的资助。目前，该候选新药正在洽谈融资拟进行临床前申报研究。 以下是Thiotert针对硫氧还蛋白-1和端粒酶两个靶点的相关材料，其对白血病的研究还在进行中，结果未整理到该文件。 （一）国内外研究现状和发展趋势。 据2019年1月我国最新的癌症统计数据显示，2015年（统计数据晚3年）我国恶性肿瘤发病约392.9万人，死亡233.8万人，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.9%。而2018年全球范围内有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。由于肿瘤的高度异质性，一些抗肿瘤药物只能对某种或是某类肿瘤有效，而且随着重复给药的进行又非常容易耐药。同时，许多肿瘤特别是耐药性肿瘤常需要两种或多种化疗药物联合用药后才能被有效抑制。这说明，这些肿瘤需要从多个靶点同时给药才能起到良好的抑制疗效。因此，针对双/多靶点协同的抗肿瘤药物设计是抗癌新药研发的热点。   1. 硫氧还蛋白-1及抗癌药物研究 硫氧还蛋白-1（Thioredoxin-1，Trx-1）是一种促进肿瘤生长，抑制细胞凋亡，能上调低氧诱导因子HNF-1α和血管内皮生长因子VEGF的低分子量的细胞氧化还原蛋白。在乳腺癌、宫颈癌、肺癌、肝癌，结直肠癌、胃癌和黑色素瘤等肿瘤病人的血液和癌组织中Trx-1的浓度都较正常人体中显著升高。Trx-1在肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性方面发挥着重要的作用，如Trx-1含量越高的成人T细胞白血病细胞对阿霉素的敏感性越低，多烯紫杉醇敏感的MCF-7乳腺癌细胞转染Trx-1基因后对多烯紫杉醇耐药，而敲低膀胱癌和前列腺癌细胞中Trx-1后显著增加它们对丝裂霉素C的敏感性等。因此，Trx-1靶点是抗肿瘤药物设计的热门靶点。 虽然目前临床上还没有针对该靶点的上市新药，但是已有多个候选新药正在临床研究中。比如，由北京大学研发的乙烷硒啉正在进行临床II期研究（登记号CTR20140581），其是通过抑制硫氧还蛋白还原酶进而抑制Trx-1水平，临床定位胃癌、肺癌和结肠癌。莫特沙芬钆也是一种针对该靶点的候选新药，目前正在进行临床III期，对脑癌具有显著的疗效。金诺芬是一种广泛用于治疗类风湿性关节炎的药物，但研究发现其可通过Trx-1靶点对多种肿瘤发挥显著疗效，目前美国同步开展了4个临床试验对金诺芬进行抗肿瘤药效的二次开发（临床登记号NCT01419691，NCT01737502，NCT017477798和NCT03456700）。 PX-12（1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚）也是一种能抑制Trx-1的新药分子，其分子中的二硫键是该药物分子与Trx-1发生反应的关键活性区域。-Cys-Gly-Pro-Cys-是Trx-1的保守催化位点，其主要通过Cys32和Cys35两个半胱氨酸残基发挥功能。Trx-1能将这两个半胱氨酸残基氧化成二硫醚，进而导致Trx-1失活，作用机制如下图所示。 临床前研究数据表明，PX-12对乳腺癌细胞MCF-7和胃肠道癌如结直肠癌细胞HT-29具有显著的抑制作用。I期临床试验数据显示，PX-12能剂量依赖性有效降低多种肿瘤病人循环血液中Trx-1和VEGF水平，并与肿瘤病人的生存期具有明显的相关性。按300 mg/m2/天的给药剂量连续三天静脉注射给与肿瘤病人志愿者，病人仅出现了1-2级的副作用，没有出现3和4级的副作用，报道的副作用为可逆性缺氧和肺炎。以上结果提示，PX-12不但具有显著的抑瘤效果，同时临床副作用很小，显示良好的抗肿瘤开发前景。 2. 端粒酶及抗癌药物研究 端粒位于真核线性染色体末端，其作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。由于“末端复制问题”、氧化损伤和其他复制相关的末端处理事件，端粒在正常体细胞每轮DNA复制中会逐渐缩短。端粒酶通过在细胞中的线性染色体末端添加六聚体端粒DNA（TTAGGG）重复来减少端粒缩短。因而，在端粒酶阴性的细胞中，因为端粒缩短，细胞会进行复制性衰老，但在端粒酶阳性的细胞中，细胞会永生化，有可能发展为癌症。除了生殖细胞，干细胞，激活的淋巴细胞外，大多数正常的人体细胞不具有端粒酶活性，但在约85％至90％的原发性人类癌症中几乎普遍检测到它。因此，通过抑制端粒酶活性就能抑制肿瘤的无限繁殖，许多的研究致力于寻找有效的端粒酶抑制剂。 国内外针对端粒酶抑制剂的研究主要包括4个方面：抑制端粒酶活性，抑制端粒酶的疫苗，抑制端粒酶的病毒，以及破坏端粒完整性。目前，虽然还没有针对端粒酶的上市药物，但是已有多个候选药物正在进行临床前研究和临床各期试验，分别是GRN163L，GV1001，GRNVAC1，G-quadruplex ligands和TERT promoter-driven oncolytic virus等。然而，这些候选药物都是大分子化合物。 学术期刊Cancer Discovery（IF 26.37）报道了一种有效的小分子端粒酶抑制剂6-硫代-2'-脱氧鸟苷（6-thio-2′-deoxyguanosine，6-thio-dG），它可被端粒酶识别，并被整合到从头合成的端粒中，导致端粒功能障碍，抑制肿瘤增殖（Cancer Discov, 2015, 5: 82-95）。这是至今为止报道的唯一一个小分子端粒酶抑制剂。据最新的Clarivate Analytics新药研发进度网站查询，预计6-thio-dG将在2019年第3季度进入临床I期试验阶段。已有的临床前研究结果表明，6-thio-dG对I/O-、BRAF-、EGFR靶向治疗难治性肿瘤具有广泛的抑制作用，尤其对结直肠癌、肺癌、恶性黑色素瘤具有明显的疗效。特别是，在靶向分子疗法中6-thio-dG能透过小鼠血脑屏障，选择性杀死不可治愈类型儿童脑癌，包括固有桥脑胶质瘤，高级胶质瘤和高危髓母细胞瘤，表现出非常好的效果。 综上所述， Trx-1和端粒酶在大多数肿瘤中的表达都显著提高，因此针对这两个靶点的抗癌药物可能具有广谱抗癌作用。由于肿瘤的异质性，多靶点联合用药对大部分肿瘤特别是耐药性肿瘤常表现明显的效果，是临床化疗的主流方案。为此，我们提出了这样一个假设，能否将这两种治疗靶点设计在同一个化合物上，让它同时具有Trx-1和端粒酶抑制作用，从而达到协同抑制肿瘤的效果呢？依据这一个思路，我们前期对PX-12和6-thio-dG母核进行了结构修饰，获得的新化合物对结直肠癌和黑色素瘤具有显著的抑制作用，且经评估成药性好，具有良好的开发前景。   （二）项目主要研究开发内容、关键技术及主要创新点。 1.研究成果和研发内容 1.1.已有研究成果 按照上述研究思路，我们设计了4个目标化合物，结构如下：   对这些化合物初步的性状研究发现，它们为乳白色粉末，对光较为稳定。具有良好的溶解度，其中YLS004在水溶液中的溶解度远大于10 mg/mL，适合做成粉针剂。 体外机制实验结果表明，这4个化合物都保留了较好的Trx-1活性抑制作用，其中YLS004的抑制作用与PX-12相当，结果见表1。同时，YLS002和YLS004保留了与6-Thio-dG的端粒酶逆转录酶（TERT）抑制作用以及对DNA和端粒的损伤作用，作用略强于对照化合物，见图1。以上结果表明，我们设计的化合物同时保留了Trx-1活性抑制和端粒酶抑制作用，与预期结果一致。 表1.  2-脱氧鸟苷类衍生物的Trx-1活性抑制作用 化合物 YLS001 YLS002 YLS003 YLS004 6-thio-dG PX-12 克拉屈滨 IC50（μM） 31.71 9.78 47.73 4.26 >100 2.50 >100   图1. YLS002和YLS004对端粒酶逆转录酶（TERT）的抑制以及对DNA和端粒的损伤作用。图A和B为在人结肠癌细胞HCT116和黑色素瘤细胞A375上YLS002和YLS004对TERT的抑制作用；图C为对DNA和端粒的损伤作用。 以6-thio-dG、PX-12和上市结构类似抗癌药物克拉屈滨（Cladribine）作为阳性对照药，受试化合物对人结肠癌细胞HCT116、SW620、HT29和人恶性黑色素瘤细胞A375都具有显著的抑制作用，特别是YLS004其抑制作用都优于阳性对照药物，而对正常结肠上皮细胞未表现抑制作用，结果见表2。而且，YLS004对HCT116和A375细胞的IC50值明显低于6-Thio-dG+PX-12合用组，见图2。该结果表明，YLS004体现了Trx-1和端粒酶抑制的显著抑瘤协同作用。 表2.  2-脱氧鸟苷类衍生物的肿瘤细胞生长抑制作用 化合物 IC50（μM） YLS001 YLS002 YLS003 YLS004 6-thio-dG PX-12 克拉屈滨 NCM460 正常结肠上皮细胞 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 HCT116 人结肠癌细胞 1.27 2.66 21.82 1.09 17.50 34.54 28.45 SW620 人结肠癌细胞 0.21 1.71 5.43 0.11 >100 1.68 >100 HT29 人结肠癌细胞 4.55 3.02 7.37 4.24 3.04 3.37 9.44 A375 人恶性黑素瘤细胞 0.60 0.52 3.06 0.37 0.40 2.98 / BGC 胃腺癌细胞 6.09 / / 11.70 >100 / / K562 白血病细胞 9.885 10.134 28.732 15.732 23.342 21.657 7.863 HepG2 肝癌细胞 10~50 <10 10~50 <10 <10 10~50 / A549 肺癌细胞 30.8 13.52 35.79 31.12 33.59 7.43 / MCF7 乳腺癌细胞 / 15.56 / 41.31 >100 >100 >100 Bcap37 乳腺癌细胞 18.24 21.04 35.12 22.77 >100 >100 >100 注：/，表示未进行该组实验。   图2. YLS004与6-Thio-dG+PX-12合用组分别对HCT116和A375细胞的抑制作用。 体内HCT116裸鼠荷瘤实验表明，当给药剂量以相同摩尔数给药时，与其他3个受试化合物相比，YLS004具有更好的肿瘤抑制作用，而且显著优于6-thio-dG和PX-12，见图3。血液生化指标显示，该剂量下各组都未见明显的毒性（见工作基础4，表3）。以上体内外的研究结果表明，YLS004的分子设计保留了Trx-1和端粒酶抑制作用，药效上显示了显著的双靶点协同抑瘤作用。 图3.  HCT116细胞荷瘤鼠模型给药过程中各组裸鼠体重和肿瘤体积的变化 此外，我们采用人恶性黑色素瘤细胞A375荷瘤鼠模型进一步研究了YLS004对人恶性黑色素瘤的抑制作用。该实验以人恶性黑色素瘤的临床一线用药达卡巴嗪（Dacarbazine，DITC）为阳性对照药物（其给药剂量为20.40 mg/kg，相当于10 mg/kg YLS004给药剂量摩尔数的4倍），同时设置了6-thio-dG + PX-12联合用药组（给药剂量与10 mg/kg YLS004等摩尔剂量）。结果发现，按摩尔数计算，YLS004给药剂量为阳性对照药DITC给药剂量的四分之一时，其抑瘤作用都显著高于DITC，而且其抑瘤作用也显著高于同摩尔给药剂量下6-thio-dG和PX-12联合用药组（见图4）。该结果表明，YLS004的抑制人恶性黑色素瘤活性要显著高于临床一线用药DITC，而且从大鼠体重来看，虽然给药初期YLS004组体重下降较快，但是给药6天后体重开始逐渐升高，到给药13天后，体重明显超过DITC组、6-thio-dG和PX-12联合用药组，表明连续给药后机体能快速逆转该毒性。此外，从与6-thio-dG和PX-12联合用药组的抑瘤作用和体重变化相比，YLS004比联合用药组抑瘤作用显著增加，而且毒性更低。在ICR小鼠上以25 mg/kg/天的给药剂量连续给药5天后，仅在造血系统和脾脏发现了轻微的毒性（见工作基础7）。以上结果说明，YLS004的对人恶性黑色素瘤的抑瘤作用和毒性都显著优于6-thio-dG+PX-12两种药物的同摩尔剂量物理组合以及临床一线用药DITC（4倍摩尔剂量），同样体现了双靶点的显著协同抑瘤作用。 图4. YLS004对A375细胞荷瘤鼠模型给药过程中各组裸鼠体重和肿瘤体积的变化 Trx-1和端粒酶在多种肿瘤细胞中都高表达，它们对肿瘤的发生和发展都起着重要的促进作用。本项目设计的目标分子将Trx-1抑制剂和端粒酶抑制剂的共能基团巧妙的设计在一起，获得了同时具有Trx-1抑制和端粒酶抑制作用的全新小分子化合物YLS004，体内外实验结果都表明其对结直肠癌和恶性黑色素瘤有非常显著的抑制作用，且毒性低。大鼠体内的药代动力学研究数据表明，大鼠静脉注射YLS004后其在大鼠体内能生成代谢物6-thio-dG，请见工作基础6。因此，YLS004的体内药代动力学过程和药效作用都符合我们对该类分子设计的思路，如下图所示。相关研究成果已经申请国家发明专利（专利名称：6-双硫取代-2’-脱氧鸟苷类化合物及其制备方法和应用，专利申请号201811003442.6）。     据2019年1月发布的癌症报告，我国2015年（统计报告晚3年）结直肠癌的发病人数是38.7万人，死亡人数为21.5万人。我国是全球胃肠道癌症的高发区，近几年结直肠癌的发病人数据估算已经远超该数值。目前临床上结直肠癌的常用治疗方案是5-FU联合奥沙利铂或伊立替康，但效果都不佳，特别是对中晚期病人。因此，结直肠癌新药的市场前景非常好。恶性黑色素瘤虽然临床上发病率较低，但转移性恶性黑色素瘤目前临床上没有好的治疗手段，一线用药达卡巴嗪疗效有限且毒副作用大。因此，开发疗效好、毒副作用低的结直肠癌和黑色素瘤治疗药物非常必要，同时也具有广阔的市场前景。   1.2.研发内容 本项目在前期部分成药性评价基础上，将按照新药临床前研究指导原则，对候选化合物YLS004开展系统的药学、药效学、安全性评价、药代动力学研究，内容如下： （1）药学研究：利用正交试验优化YLS004的合成工艺，确定工艺参数，确定中试工艺研究；开展质量研究，制定药物质量标准，并开展化合物的稳定性研究；完善YLS004的制剂处方、工艺优化、确定制剂生产工艺参数，进行制剂质量标准研究。 （2）作用机制和药效学研究：采用重组酶、稳定高表达细胞系、基因Knockdown和化学抑制剂等技术开展Trx-1和端粒酶双靶点抑制研究，进一步明确作用机制；按照抗肿瘤新药药效学研究规范，以5-FU/奥沙利铂和达卡巴嗪等为阳性药物，以结直肠癌细胞和黑色素瘤细胞（包括耐药株）体外模型以及荷瘤鼠模型和PDX模型，系统研究YLS004对结直肠癌和黑色素瘤的抑瘤效果，获得剂量-药效关系。 （3）药代动力学研究：考察YLS004的代谢稳定性以及在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄等PK特性，考察其对细胞色素P450酶和药物转运体的影响从而评估可能的药物相互作用。 （4）一般药理学研究：考察在有效剂量下，YLS004对动物的神经系统、心血管系统、呼吸系统等的作用。 （5）安全性评价研究：完成急性毒性实验（大鼠和犬）、长期毒性试验（6，12个月，大鼠和犬）、溶血性、局部刺激性、过敏性试验等，评价YLS004可能的毒性；进行毒代动力学研究。   2.关键技术： （1）目标化合物的高效合成技术——针对二硫键基团发展YLS004的绿色高效合成技术，简化合成工艺，使用廉价、满足新药申报要求的原料，提高合成总收率、减少污染排放，满足新药申报要求。 （2）硫氧还蛋白和端粒酶抑制机制和药效评价技术——构建重组酶、稳定高表达细胞系、基因Knockdown等模型研究YLS004对硫氧还蛋白和端粒酶双靶点抑制的协同作用机制，评价量效关系。   3. 主要创新点 （1）该项目通过巧妙的分子设计，使得Trx-1和端粒酶两个热门抗癌药效靶点在一个分子上同时实现抑制，在细胞和动物模型上获得了对结直肠癌、恶性黑色素瘤等肿瘤效果显著的目标化合物YLS004，其药效明显优于而毒性明显低于在研的Trx-1抑制剂、6-thio-dG以及临床一线用药。 （2）YLS004具有全新分子结构，已申报国家发明专利（6-双硫取代-2’-脱氧鸟苷类化合物及其制备方法和应用，专利申请号201811003442.6）和PCT（美国）专利，具有完全自主知识产权。