申请人自2002年8月开始在医学低剂量CT图像成像、处理等方向开展学习和研究工作，从理论探索和应用拓展两个方面同时开展科学研究，先后提出了“基于区别性稀疏表示的低剂量CT成像”，“基于大尺度平均的低剂量CT图像后处理”，“基于深度学习的低剂量CT成像”等一系列创新算法，其中“基于区别性稀疏表示的低剂量CT成像”算法已通过专利形式转让到国内龙头大型医疗设备商上海联影医疗设备有限公司，目前已经在其即将推出的最新的U780 CT机上得到了应用。

组织工程支架是指能与组织活体细胞结合并能植入生物体内的材料，它是组织工程 化组织的最基本构架。聚羟基乙酸（PGA）和聚乳酸（PLA）等聚乳酸类材料是典型的合 成可降解聚合物。它的结构通式为[—OCH（R）CO—]，式中的 R 为 H 时是聚经羟乙酸， R 为 CH3 时是聚乳酸，由于乳酸和羟基乙酸都是三羧酸循环中间代谢物，且吸收和代谢 机理明确并具有可靠的生物安全性。作为组织工程支架材料，PLA，PGA 及其共聚物生物 材料不仅具有良好的生物相容性，生物可降解性和降解可调性，而且可以诱导某些基因 的上调转录。 本组织工程多孔支架材料的制备，通过将聚乳酸共聚物颗粒放在模具中热压成型， 然后在室温下将成型的聚乳酸共聚物放在高压 CO2 气体中机械饱和，所述高压 CO2 气体 的压力为 3.0-30.0MPA，同时从膨胀室上端的液体溶液进口喷入极性溶剂；在足够的机 械饱和时间之后，于 1~100 秒之内将气压迅速降低到大气压水平，所述聚乳酸共聚物中 的 CO2 气体的溶解度迅速下降，产生大量的 CO2 气腔，就形成了多孔泡沫结构，而形成 组织工程用三维支架。 目前，聚乳酸支架材料已被广泛的用于骨，软骨，血管，神经，皮肤等组织的支架 材料，并显示其良好的应用前景。

主要研究内容: 尿道狭窄发病率高，我国每年有约250万新发病例。狭窄危害严重，但治疗困难。即便在美国也同样缺乏有效地治疗手段，患者平均接受3.13次手术。针对这个世界性的难题，课题组历时15年，在国家863计划等基金的支持下：应用口腔颊粘膜重建尿道，成功解决了两类困难类型尿道狭窄的治疗；创新手术方式，建立了尿道粘膜外翻吻合技术和背腹侧联合镶嵌技术，显著提高治疗效果；研发出两种新型聚氨酯材料，为以后泌尿外科的临床运用奠定基础。 创新点： 一、国内首家开展颊粘膜尿道背侧镶嵌成形术和运用颊粘膜修复干燥性龟头炎所致尿道狭窄。 二、建立尿道粘膜外翻吻合术和尿道背腹侧联合镶嵌成形术。 三、国际上率先研发出同时具备水性无毒及可降解的聚氨酯材料；国际上首次合成含双季铵盐的抗菌性能优异的聚氨酯材料。 技术水平： 一、颊粘膜治疗长段前尿道狭窄，治疗效果国际领先；颊粘膜修复干燥性龟头炎致尿道狭窄，为国内首创，治疗效果国际领先。 二、粘膜外翻技术国际上未见类似报告，欧洲泌尿外科秘书长Chapple高度评价该技术；国际上第二家开展尿道背腹侧联合镶嵌成形术，但部位不同，效果国际领先。 三、两种新型聚氨酯材料均为国际上率先研发，填补行业空白，获2项国家发明专利。 推广应用情况及社会效益： 主编中华医学会泌尿系损伤诊治指南并在全国宣讲，培训600余人次。多次举办各类培训班（中国泌尿外科青年医师培训班等）和学术会议，并进行手术演示推广新技术，显著提高国内尿道狭窄治疗水平。发表论文104篇（SCI15篇），获国家发明专利2项。多次参加国际高水平会议交流，提高学科国际知名度。培养硕博士43名，为学科发展培养高水平人才。

 本项目通过显微扫描技术、多光谱技术、智能分析技术将生物组织的高分辨率显微图像、荧光光谱信息采集创新性地在同一系统中进行一体化集成，不仅是使国产病理扫描仪器达到国外先进水平，同时将攻克目前国内外同类型产品的技术瓶颈，实现生物组织的多维显微信息融合，实现更加高效率、高可靠性的诊断分析。 通过项目实施，已取得如下显著性研究成果：1）20×/0.65大视场大数值孔径物镜（平场复消色差物镜）已经顺利产业化，并大量应用于Motic系列显微镜和细胞DNA定量分析系统上，有效提高扫描成像的速度和质量；2）开发了采用无刀口后焦偏置的偏心光束法主动离焦量探测装置，通过探测光斑的半径和离焦量的线性关系，实现微米量级的离焦量探测； 3）开发了基于相面倾斜对焦方法的病理切片实时扫描自动对焦方法及装置，该成果已成功进入工程化应用阶段； 4）开发了基于线性磁轴电机的直线驱动显微扫描台，并通过严格实施加工工艺保障措施，各项性能指标达到国际先进水平，为快速、稳定线扫显微成像奠定基础。5）完成了基于切片托盘的转塔仓库设计和装载机构设计，并采用自主控制和机器视觉技术解决了切片仓库设计精度和机械手控制精度之间的矛盾，实现了全自动无人值守连续扫描的多规格切片装载设计。 目前，本项目已顺利通过科技部组织的中期评估实地检查工作，各项检测指标达到或超过中期预期指标。多维高分辨率生物组织表征与分析仪器原型设计框图20×/0.65大视场大数值孔径物镜（平场复消色差物镜）基于线性磁轴电机的直线驱动显微扫描台基于相面倾斜对焦方法的病理切片实时扫描自动对焦方法及装置基于切片托盘的转塔仓库设计和装载机构

本项目通过显微扫描技术、多光谱技术、智能分析技术将生物组织的高分辨率显微图像、荧光光谱信息采集创新性地在同一系统中进行一体化集成，不仅是使国产病理扫描仪器达到国外先进水平，同时将攻克目前国内外同类型产品的技术瓶颈，实现生物组织的多维显微信息融合，实现更加高效率、高可靠性的诊断分析。 通过项目实施，已取得如下显著性研究成果：1）20×/0.65大视场大数值孔径物镜（平场复消色差物镜）已经顺利产业化，并大量应用于Motic系列显微镜和细胞DNA定量分析系统上，有效提高扫描成像的速度和质量；2）开发了采用无刀口后焦偏置的偏心光束法主动离焦量探测装置，通过探测光斑的半径和离焦量的线性关系，实现微米量级的离焦量探测； 3）开发了基于相面倾斜对焦方法的病理切片实时扫描自动对焦方法及装置，该成果已成功进入工程化应用阶段； 4）开发了基于线性磁轴电机的直线驱动显微扫描台，并通过严格实施加工工艺保障措施，各项性能指标达到国际先进水平，为快速、稳定线扫显微成像奠定基础。5）完成了基于切片托盘的转塔仓库设计和装载机构设计，并采用自主控制和机器视觉技术解决了切片仓库设计精度和机械手控制精度之间的矛盾，实现了全自动无人值守连续扫描的多规格切片装载设计。 目前，本项目已顺利通过科技部组织的中期评估实地检查工作，各项检测指标达到或超过中期预期指标。

4月22日，清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）发表题为“降解对比抑制：开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究论文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是胆固醇（cholesterol）合成途径中的限速酶，并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂（statin,他汀类化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥®，辉瑞）在临床被用于预防和治疗心血管疾病，并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受，比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用，这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中，研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技术，对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达，从而有望降低副作用。图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响在该工作中，研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础，然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究，发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用（图1）。图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响接下来，研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制；通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体（LDLR）表达水平上调的能力相当（图2）。HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限，该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外，靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中，该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者，饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

临床肿瘤的诊断和分期依赖于影像学，核医学2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖（18F-FDG）正电子发射计算机断层扫描/计算机体层扫描(Positron Emission Computed Tomography / Computed Tomography, PET/CT)技术在肿瘤的诊断及分期（寻找恶性肿瘤原发灶及同步探测转移灶），探测未知原发肿瘤的原发灶，探测肿瘤复发、鉴别肿瘤残留与治疗后瘢痕或坏死组织，监测治疗，帮助制定放疗计划等方面较传统的影像学方法如：CT、MIR、超声等均已显示出独特的优越性。然而，18F-FDG不具有肿瘤特异性。炎症、感染性疾病如活动性肺结核、隐球菌性肉芽肿、肺脓肿、结节病等也可出现18F-FDG高摄取，导致假阳性结果；同时，许多分化良好的低级别肿瘤，包括大多数前列腺癌、肾细胞癌、肝癌、肺类癌、支气管肺泡细胞癌、消化道和结肠粘液性肿瘤、低度恶性淋巴瘤、高分化腺癌等，葡萄糖代谢水平相对较低，更接近正常组织，18F-FDG摄取低或不摄取，可出现假阴性结果。上述18F-FDG PET/CT肿瘤显像的假阳性和假阴性结果无疑会给临床肿瘤的诊断及鉴别诊断带来巨大的挑战。因此，开发新型非18F-FDG肿瘤靶向显像诊断药物势在必行！ 研究发现，黄连素——一种从小檗科植物家族中提取的苄基四异喹啉类生物碱，通过选择性作用于肿瘤细胞的线粒体，包括抑制线粒体复合物I和与腺嘌呤核苷酸转运蛋白相互作用等，诱导线粒体功能障碍，从而抑制肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞的线粒体已成为一种优良的抗肿瘤治疗靶标。黄连素似乎可以抑制多种肿瘤细胞，包括结肠癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、胃癌、表皮样癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、口腔癌、舌癌、白血病和黑色素瘤等多种肿瘤细胞的生长。利用黄连素对肿瘤细胞线粒体的高度靶向性特性，用放射性释放γ射线的放射性核素标记黄连素衍生物可完成活体肿瘤的靶向分子显像；用释放α离子或β等射线的治疗用放射性核素标记该黄连素衍生物，利用黄连素衍生物自身的抗癌活性和放射性核素释放射线的辐射损伤生物学效应，可实现对肿瘤的化学-放射双重治疗。 首次成功合成新的黄连素衍生物并完成18F标记，形成一种新分子——18F标记黄连素衍生物；运用PET/CT技术,初步实现了18F标记黄连素衍生物（新分子）的新用途——活体荷VX2瘤兔的肿瘤靶向分子显像，具有创新性。 查新报告显示：国内外均无相关专利及文献报道。