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广谱肿瘤分子靶向放射性新药—18F标记黄连素衍生物的开发与转化
临床肿瘤的诊断和分期依赖于影像学,核医学2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)正电子发射计算机断层扫描/计算机体层扫描(Positron Emission Computed Tomography / Computed Tomography, PET/CT)技术在肿瘤的诊断及分期(寻找恶性肿瘤原发灶及同步探测转移灶),探测未知原发肿瘤的原发灶,探测肿瘤复发、鉴别肿瘤残留与治疗后瘢痕或坏死组织,监测治疗,帮助制定放疗计划等方面较传统的影像学方法如:CT、MIR、超声等均已显示出独特的优越性。然而,18F-FDG不具有肿瘤特异性。炎症、感染性疾病如活动性肺结核、隐球菌性肉芽肿、肺脓肿、结节病等也可出现18F-FDG高摄取,导致假阳性结果;同时,许多分化良好的低级别肿瘤,包括大多数前列腺癌、肾细胞癌、肝癌、肺类癌、支气管肺泡细胞癌、消化道和结肠粘液性肿瘤、低度恶性淋巴瘤、高分化腺癌等,葡萄糖代谢水平相对较低,更接近正常组织,18F-FDG摄取低或不摄取,可出现假阴性结果。上述18F-FDG PET/CT肿瘤显像的假阳性和假阴性结果无疑会给临床肿瘤的诊断及鉴别诊断带来巨大的挑战。因此,开发新型非18F-FDG肿瘤靶向显像诊断药物势在必行! 研究发现,黄连素——一种从小檗科植物家族中提取的苄基四异喹啉类生物碱,通过选择性作用于肿瘤细胞的线粒体,包括抑制线粒体复合物I和与腺嘌呤核苷酸转运蛋白相互作用等,诱导线粒体功能障碍,从而抑制肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞的线粒体已成为一种优良的抗肿瘤治疗靶标。黄连素似乎可以抑制多种肿瘤细胞,包括结肠癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、胃癌、表皮样癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、口腔癌、舌癌、白血病和黑色素瘤等多种肿瘤细胞的生长。利用黄连素对肿瘤细胞线粒体的高度靶向性特性,用放射性释放γ射线的放射性核素标记黄连素衍生物可完成活体肿瘤的靶向分子显像;用释放α离子或β等射线的治疗用放射性核素标记该黄连素衍生物,利用黄连素衍生物自身的抗癌活性和放射性核素释放射线的辐射损伤生物学效应,可实现对肿瘤的化学-放射双重治疗。 首次成功合成新的黄连素衍生物并完成18F标记,形成一种新分子——18F标记黄连素衍生物;运用PET/CT技术,初步实现了18F标记黄连素衍生物(新分子)的新用途——活体荷VX2瘤兔的肿瘤靶向分子显像,具有创新性。 查新报告显示:国内外均无相关专利及文献报道。
四川大学 2016-04-15
关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
教育部明确11项重点任务,加快推进现代职业教育体系建设改革
加快构建央地互动、区域联动、政行企校协同的职业教育高质量发展新机制,有序有效推进现代职业教育体系建设改革。
微言教育 2023-07-18
III-V族半导体合金体系热、动力学计算机辅助分析系统
III-V族半导体合金体系热、动力学计算机辅助分析系统建立并完善了含Al-Ga-In-N-P-As-Sb-C-H等多元体系的III-V族合金化合物半导体热力学数据库,使之成为当前国际上数据资源相对丰富、可靠程度高的专业型数据库。在此基础上,应用该计算机辅助分析系统,可采用统一的成分空间表达方式,将覆盖四元半导体整个成分空间的光电性能(能量间隙或波长)、与相应衬底匹配的成分条件、以及各种温度下发生溶解间隙的成分范围,投影于一平面,构成III-V族半导体体系综合优化图,用以对金属有机物气相外延工艺进行辅助分析、确定满足优质半导体生长的成分空间、预测外延层半导体的成分等。同时,该系统还发展了非平衡过程分析研究方法:亚稳平衡处理、条件平衡处理和不可逆过程分析处理等,这些方法有助于III-V族半导体液相外延、气相外延和金属有机物气相外延工艺过程的热力学分析。 该项目面向光电子材料和器件的研制与生产 III-V族半导体合金体系热、动力学计算机辅助分析系统,目前主要是作为应用研究,服务于有关光电子材料和器件的研制与生产过程中工艺条件的辅助设计,以促进III-V族半导体液相外延、气相外延和金属有机物气相外延工艺逐步从经验设计迈向科学设计,在相关领域的高技术产业化方面起积极作用。 Al-Ga-In-N-P-As-Sb-C-H等多元体系的III-V族合金化合物半导体热力学数据库;瑞典皇家工学院Thermo-Calc相平衡热力学计算软件。
北京科技大学 2021-04-11
碳纤维缠绕成型用系列树脂体系(耐高、低温、中常温固化、高强、高韧)
缠绕成型技术是近年来发展最快、最有效的纤维复合材料自动化制造技术之一,更是实现纤维复合材料及其它复合材料高可靠性与高性能化的关键技术之一。北京化工大学基于国内最先进的六维缠绕平台,开展了碳纤维(T300、T700、T800、T1000) 及其它高性能纤维(Kevlar、PBO、GF)界面相容的树脂体系及缠绕成型工艺研究,成功开发了耐高温、耐低温、中常温固化、高强高韧的系列环氧树脂体系,形成具有我国自主知识产权的低成本、高性能、宽工艺窗口、系列化的缠绕树脂基体及其复合材料制品制造技术,实现了高性能纤维的强度转化,发展了国产碳纤维(T700、T800)复合材料气瓶等系列化制品,并获授权/申请专利20余项。 试用期≥8h,粘度≤600 cps,固化温度≤150℃,拉伸强度≥80 MPa,Tg≥220℃,复合材料NOL环拉伸强度≥2200 MPa,复合材料NOL环层剪强度≥70 MPa,复合材料的高温(160℃)力学强度保留率达70%。 碳纤维缠绕成型可充分发挥其高的比强度、比模量以及低密度的特点,可应用于压力容器、大型贮罐、高压管道、火箭发动机壳体等国防和民用领域,具有广阔的市场前景与巨大的经济效益。以缠绕复合材料气瓶为例,预计国内未来复年需求量在5万只,产值至少约为5亿元/年。
北京化工大学 2021-02-01
西部陆海新通道“十四五”综合交通运输体系建设方案印发
近日,交通运输部、国家铁路局、中国民用航空局、国家邮政局联合印发《西部陆海新通道“十四五”综合交通运输体系建设方案》(以下简称《建设方案》),对“十四五”时期西部陆海新通道综合交通运输体系建设进行系统谋划和部署安排。
人民网 2022-01-04
一种蛋白质-壳聚糖复凝聚食品微胶囊体系及其制备方法
本发明提供了一种蛋白质‑壳聚糖复凝聚食品微胶囊体系及其制备方法,本发明将蛋白质和海藻酸钠或果胶混合溶解于pH5.0以上的水溶液,然后再与壳聚糖溶液混合,调节pH值,低速搅拌使蛋白质‑壳聚糖–海藻酸钠或蛋白质‑壳聚糖‑果胶之间发生复杂的复凝聚反应,离心收集复凝聚相后,加入Ca2+,使复凝聚体系中的‑COO‑与Ca2+发生交联反应,从而提高蛋白质‑壳聚糖复凝聚体系的稳定性。本发明只需要通过控制海藻酸钠或果胶及Ca2+的添加量及交联时间即可达到交联的目的,不涉及有毒有害试剂,生产工艺简单易行、安全高效,易于规模化生产,对于包埋各种功能性成分具有广阔的市场前景。
青岛农业大学 2021-04-13
北京工业大学 | 激发创新创业潜能的就业创业课程体系构
构建课程体系、教学内容,共享就业创业优质教学资源:在就业创业教育领域深耕细作,逐步建设完成了“三位一体、分阶发展、强化实践”的全程化就业创业课程体系。
北京工业大学 2022-08-11
利用单一YAG: Ce3+荧光粉和紫外LED芯片匹配获得白光的制备
最近以来,LED照明以其节能环保等优点,获得了大规模的应用。 传统的黄色荧光粉YAG:Ce3+在蓝光LED芯片激发下发出黄色的光,通过蓝光和黄光复合产生白光,但这种粉体不能应用于高能量的紫外LED芯片产生白光,因为YAG:Ce3+的光谱中缺乏蓝光波段。本项目通过特有的表面包覆和处理技术,使得YAG:Ce3+的外观和普通YAG:Ce3+没有区别,但在紫外光365nm激发下,不仅呈现出黄光发射,而且具有蓝光发射,通过调控膜层的组成和厚度,匹配与紫外LED芯片时,器件发射出CIE坐标(0.32,0.33)的白光。 利用此方法,可使得YAG:Ce3+粉发出蓝光和黄光两种波段,进而复合产生白光,工艺简单,技术领先。
电子科技大学 2021-04-10
一种近红外波段反应型生物硫醇双光子荧光探针及其制备方法和应用
本发明提供一种荧光探针分子BODIPY?DS,该荧光探针分子BODIPY?DS包含共轭氟硼二吡咯的双芳基磺酸酯结构。本发明还提供了该荧光探针分子BODIPY?DS的制备方法和应用。本发明的近红外波段反应型生物硫醇双光子荧光探针由氟硼二吡咯共轭芳基酚与2,4?二硝基苯磺酰氯反应制得的荧光分子,通过生物硫醇诱导的芳香亲核取代反应脱去其双芳基磺酸酯结构可灵敏调控探针分子的双光子荧光发射性能,其灵敏度高、选择性强、生物相容性好,可作为性能优异的近红外波段反应型生物硫醇双光子荧光探针,在近红外波段荧光成像、荧光传感、生物荧光分析、荧光标记、内源性及外源性生物硫醇检测方面具有广泛应用。
东南大学 2021-04-11
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