组蛋白去乙酰化酶抑制剂新药研发
传统的抗肿瘤药物,如烷化剂、铂类试剂、作用于核酸合成的药物、作用于微管蛋白合成 的药物等,一般存在毒性较大、选择性较低等问题,因此,研究寻找安全有效、选择性较好的 靶向性抗肿瘤药物具有重大的科学意义和巨大的社会价值。 组蛋白去乙酰化酶 (Histone Deacetylase,HDAC) 是治疗肿瘤的新靶标,其抑制剂 Vorinostat (SAHA) 和Romidepsin (FK228) 已分别于2006年和2009年经美国FDA批准上市用于治 疗表皮T细胞淋巴瘤;该类抑制剂显示出良好的肿瘤治疗效果及较小的毒副作用,是目前最具 前景的抗肿瘤药物之一。 本项目综合运用分子动力学模拟、计算机辅助药物设计、化学合成、药理学活性测试等 方法,通过“设计-合成/修饰-测试”的多次循环,开发了一系列结构新颖的四氢-γ-咔啉骨 架的HDAC抑制剂。该类抑制剂可以有效抑制HDAC总酶及HDAC1的活性,多个化合物的酶 活性都低于50 nM;并且,该系列多数化合物对Hela、A549、HCT116、K562、MCF-7等肿瘤细 胞株表现出比阳性对照药物SAHA更高的活性,多个化合物对所测肿瘤细胞株的抑制活性低于 1 μM,而对于人类正常细胞无抑制活性;在动物模型试验中,代表性化合物对接种Lewis肺癌 荷瘤小鼠模型表现出良好的治疗效果,且没有观察到明显的体重变化和毒性反应。因此,该类 HDAC抑制剂可以作为药物先导化合物用于制备抗肿瘤药物,为广大肿瘤病患者带来福音,也 向开发我国具有自主知识产权的抗肿瘤药物迈进一步。
华东理工大学
2021-04-11