智能机器人协同控制系统是同济大学机器人与人工智能实验室自主研发的控制系统，其机器人控制器采用国际标准EtherCAT总线技术，采用模块化的软件设计，可以支持不同类型结构的机器人，支持不同行业的机器人应用，包括：Delta机器人，Scara机器人，6轴串联机器人，可实现各种机器人的精确建模，控制机器人实现点到点的直线运动，圆弧运动，标准运动25/305/25mm等。支持的应用包括：搬运，分拣，码垛，抛光打磨等。同时控制器集成了视觉监测与处理系统；采用的标准工业总线可以方便的进行现场扩展。

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产品概述： 中医推拿实训教学系统：包含真实成人大小背部推拿模型与中医推拿实训教学系统，模型采用硅胶外皮，手感逼真，解剖标志明显，可多次重复进行推拿手法练习。背部模型内置精密压力传感装置，实时与电脑进行互联通信，结合最新的计算机三维技术，通过虚拟仿真技术，将推拿学的手法、力度、频率参数等进行呈现，并可进行穴位学习，加深穴位认知，还可通过考试考核检验学习成果，方便对比教学。 一、实训功能 *1.1、推拿力度：通过平滑模糊的热力色块展示推拿区域推拿力度的大小；柱形图实时体现推拿练习的力度值大小，可与标准值对比学习。 1.2、标准频率：动态实时波形图反馈推拿标准频率、力度等内容，方便对比。 *1.3、操作频率：动态实时波形图实时反馈推拿力度的变化，同时数据显示单位时间内推拿的次数。 *1.4、实时视频：可以通过自带摄像设备实时录制影像，方便学生查漏补缺，及时纠正错误。 *1.5、实时实训：在仿真背部模型上进行推拿练习，获取推拿的部位、力度、区域边界，同时软件上3D虚拟人体同步显示此次推拿手法的各项数据。 1.6、手法展示：推拿操作时可在虚拟仿真软件里面实时反馈。 1.7、推拿部位：在仿真模型背部施力或力度变化时，虚拟仿真软件的三维部位实时反馈。 *1.8、区域边界：对按摩区域的认知，通过实时实训检测对比区域边界。 1.9、推拿手法：包含多种推拿手法的视频教学，可调节视频倍速与音量。 *1.10、范例录制：教师端自定义范例并储存，学生端以此作为练习和考核标准。 1.11、实训考核：推拿手法配合仿真背部模型进行推拿实训考核。 二、软件功能 *2.1、推拿手法：包含①基本手法：一指禅推法、一指禅偏锋推法、㨰法、揉法、摩法、推法、按法、点法、拿法、拨法、抖法、屈伸法、背法、擦法、抹法、指压法、捏法、搓法、拍法、击法、弹法、振法、摇法、拔伸法、扳法（脊柱扳法）、其他扳法等视频教学；②复式和特殊手法：拿揉法、牵抖法、推摩法、扫散法、捏脊法、踩蹻法等视频教学；每种手法都详细注解了该手法的定义、术式、要领、应用、按语等内容； *2.2、穴位认知包含十四经络和经外奇穴及其所属穴位≥800个（包含双侧），点击穴位可直观了解穴位所在位置。针对每条经络及穴位的点位、解剖位置、主治病症、异常情况均有详细释义，并可以利用三维虚拟数字人体交互操作使用。 2.3、经络循行：通过三维动效形式展示，可直观了解人体经络循行。 *2.4、可对数字模型进行放大，缩小，平移，一键初始状态，一键返回主页面，一键从前、后、左、右、上、下六视图切换等多种操作。 2.5、系统设有多种背景颜色适配多种场景。 2.6、语音功能：针对详细注解内容，进行对应的语音讲解。 2.7、透明功能：可一键透明皮肤，肌肉，骨骼，也可以调节不同层级的透明度，利于学习针灸腧穴对应的内部解剖结构。 *2.8、身体层级：可对皮肤、肌肉、骨骼、脏器、血管、神经等解剖系统进行隐藏和显示。 2.9、文字介绍：点击任意腧穴都可以显示其名称，介绍等信息。 2.10、即触即显：任意点击某个腧穴，系统立即显示其名称及对应结构注释。 2.11、骨度分寸：以《灵枢·骨度》里的人体各部的分寸为基础，用于腧穴定位的方法。根据当前学习的穴位，一键获得根据骨度折量定位法得出的位置信息，更方便腧穴认知。 2.12、对称穴位：不仅可以学习单侧的经络穴位，更方便进行对侧穴位的认知学习。 2.13、截图：可对系统界面进行截图保存。 *2.14、常见的危险穴位具有特殊标记，详细信息包含针刺异常情况表现及情况处理。 三、考试管理功能参数 *3.1、教师端功能 试卷管理：可以调用内置试题库，编辑试题组成试卷。 学生管理：学生信息的导入和编辑管理。 考试结果：实时查看考核结果。 智能分析：通过对考试结果的分析，方便教师掌握学生实际状况。 *3.2、学生端 考试模式设置：可以实时接收试题库，实时进行考试。 实时提交：实时显示考核结果并记录进个人中心，方便查看。 实时视频：通过自带摄像设备进行推拿实训视频实时录制。 3.3、个人中心 个人考试记录：可以查看推拿练习记录、考核记录详情，也可删除相关记录，方便进行针对性的练习。 记录详情：可以查看操作记录回放及各项具体操作数值变化。 个人注册登录：登录个人账号查看个人相关信息。 个人设置：可以针对性的进行个性化设置。 四、智能化教学管理系统 1、可将教师机的屏幕信息实时分享到学生机上，此过程中，学生机无法进行其他操作。 2、可将某一学生机的屏幕信息分享到其他学生机或教师机上。 3、教师机可给学生机分发文件、图像和视频。 4、教师机可单独给某个学生机发送文本消息。 5、教师机可远程控制学生机界面。 6、教师机可截取任意学生机屏幕界面。 7、教师机可锁定学生机操作。 8、教师机可对学生机进行远程的开关机。 9、教师机可远程打开学生机的网站和启动程序。 五、配置清单 1、多功能一体台车：符合人体工程学设计的一体台车。 2、电脑一键开机，启动带有灯光提示，可旋转屏幕支架。 3、电脑配置：intel i5处理器、 8G 内存、 SSD高速固态硬盘、独立显卡支持高清输出、24寸高清显示器。 4、人体高仿真硅胶背部模型一个，硅胶材质，手感真实，可触及脊椎等骨性标志。 5、仿真背部设备随电脑主机的供电情况而开启与关闭。 六、中医推拿实训仿真系统V1.0 一套

产品概述： 中医脉诊实训教学系统采用仿生手臂来模拟真实的手臂结构，模型包含桡骨、尺骨、肘关节等骨性结构和标志。根据真实的成人上肢高仿真建模，采用硅胶外皮，手感逼真。内部含有智能控制电路，采用独有传感器模拟脉搏跳动，配合专业的三维虚拟仿真软件，为脉诊的实训提供了一种全新的实训方法。 一、软件功能： 1.1、认脉识脉：系统内置7大类模拟脉象，包含沉脉、迟脉、促脉、大脉、代脉、动脉、短脉、伏脉、浮脉、革脉、洪脉、滑脉、缓脉、疾脉、结脉、紧脉、芤脉、牢脉、平脉、平脉Ⅱ、濡脉、弱脉、散脉、涩脉、实脉、数脉等30余种单脉，还包含了浮脉相兼、沉脉相兼、迟脉相兼、实脉相兼等70余种复合脉象。 *1.2、脉诊认知：详细介绍了各个脉象的定义、鉴别、主病、脉机、应用举例、歌诀等知识。 1.3、脉象模式图：每种脉象都配备对应的脉象模式图和脉图以及脉象搏动周期、形态、浮中沉位置等，直观、形象展示脉象搏动情况。 1.4、一键返回：系统架构简洁明了，点击可返回主界面。 1.5、语音功能：针对详细注解内容，可以选取语音播报方式。 二、脉诊实训 2.1、开机检测：开机后系统可自动检测脉象设备的连接与故障情况。 2.2、脉诊原理的展示：通过模拟尺骨桡动脉的血液流动产生波动，在仿真手臂上动态形象的模拟脉搏形态。 2.3、脉诊部位：仿真手臂具有明显的桡骨茎突、肌腱等标志，可直接定位寸、关、尺的具体位置。 *2.4、正确脉诊部位的感知：手指放到正确的寸、关、尺的位置，系统可实时进行反馈感知，便于正确识别脉诊的位置。 *2.5、取脉力度：通过柱状图动态展示仿真手臂寸、关、尺三个部位取脉力度的大小，并可通过浮、中、沉、重沉四个取脉力度进行区分。 *2.6、系统可自动采集并获取用户当前取脉力度的大小。 *2.7、色块堆积：系统检测寸关尺三个部位的取脉力度，通过色块堆积的方式精准反应瞬间力度的变化。 *2.8、可对不同取脉力度的参数进行调节，可调范围为0-255。 *2.9、可自定义脉象的脉压、脉幅、频率，并配合仿真手臂来实现脉象的变化。 2.10、切脉周期：通过计算机控制脉搏的周期，详细模拟整个脉诊切脉时的时间和周期，同时脉象模式图与脉象保持同步、同频。 2.11、手臂解剖结构：可隐藏、显示三维手臂的皮肤、肌肉、神经、血管系统，以便了解手臂的解剖结构。 *2.12、三维透明功能：可调节三维手臂皮肤不同层次的透明度。 2.13、单臂硬件模型可实现左臂、右臂模式，可在系统中一键切换。 *2.14、系统内置理论试题与脉象实训试题，实训试题结合脉象模拟进行实训考核。 2.15、系统包含学生端、教师端、后台管理端。 三、考试管理功能参数 *3.1、教师端 考试管理：可以组织任意时间段的考试，设置考试时间并发布。 试卷管理：可以调用内置试题库系统自动组织生成试卷，也可以手动编辑试题组成试卷。 试题管理：可添加、删除试题，设置试题形式与分数。 学生管理：学生信息的导入和编辑管理。 考试结果：可实时记录每位考生的考试记录与信息。 智能分析：通过对考试结果的分析，方便教师掌握医学生实际学习状况。 *3.2、学生端 考试模式设置：可以接收考试提醒，实时进行考试。 实时提交：分主动提交和自动提交两种形式，实时显示考核结果并记录进个人中心，方便查看。 实训考核：基于计算机互联技术配合仿真手臂模拟脉象进行脉诊考核。 3.3、个人中心 个人考试记录：可查看脉诊理论考核与脉象考核记录详情，方便进行针对性的练习。 个人注册登录：登录个人账号可通过日历进行个人相关信息查询或学习。 个人设置：可以针对性的进行个性化设置。 四、硬件参数 4.1、多功能一体台车：符合人体工程学设计的一体台车，台车尺寸（长宽高）:110CM*60CM*77CM。 4.2、电脑一键进行开机，启动带有灯光提示，可旋转屏幕支架。 4.3、电脑配置：intel i5处理器、 8G 内存、 SSD高速固态硬盘、支持高清输出、双频WiFi网卡、24寸高清显示器。 4.4、高仿真脉诊模型一个。采用高仿真材质一体成型，手感真实，有尺骨、桡骨、肌腱、腕横纹、掌纹等骨性和体表标志。 4.5、脉枕一个。 4.6、仿真皮肤护理粉一盒。

Thiotert（研究代号命名YLS004）是浙江大学药学院余露山教授研究开发的抗肿瘤新药，研究表明，其同时具有硫氧还蛋白-1（Trx-1）、端粒酶和抗代谢抗肿瘤机制等多靶点协同增效作用。体内外研究结果表明，Thiotert对结直肠癌、黑色素瘤和白血病等具有显著的疗效，与多种临床一线用药相比在药效和毒性方面表现出明显的优势。该新药已获得专利授权（ZL201811003442.6），并获得国内同行专家的高度评价，获得浙江省重点研发计划专项（2020C03045）和中国药学会-以岭生物医药创新基金（2020年）的资助。目前，该候选新药正在洽谈融资拟进行临床前申报研究。 以下是Thiotert针对硫氧还蛋白-1和端粒酶两个靶点的相关材料，其对白血病的研究还在进行中，结果未整理到该文件。 （一）国内外研究现状和发展趋势。 据2019年1月我国最新的癌症统计数据显示，2015年（统计数据晚3年）我国恶性肿瘤发病约392.9万人，死亡233.8万人，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.9%。而2018年全球范围内有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。由于肿瘤的高度异质性，一些抗肿瘤药物只能对某种或是某类肿瘤有效，而且随着重复给药的进行又非常容易耐药。同时，许多肿瘤特别是耐药性肿瘤常需要两种或多种化疗药物联合用药后才能被有效抑制。这说明，这些肿瘤需要从多个靶点同时给药才能起到良好的抑制疗效。因此，针对双/多靶点协同的抗肿瘤药物设计是抗癌新药研发的热点。   1. 硫氧还蛋白-1及抗癌药物研究 硫氧还蛋白-1（Thioredoxin-1，Trx-1）是一种促进肿瘤生长，抑制细胞凋亡，能上调低氧诱导因子HNF-1α和血管内皮生长因子VEGF的低分子量的细胞氧化还原蛋白。在乳腺癌、宫颈癌、肺癌、肝癌，结直肠癌、胃癌和黑色素瘤等肿瘤病人的血液和癌组织中Trx-1的浓度都较正常人体中显著升高。Trx-1在肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性方面发挥着重要的作用，如Trx-1含量越高的成人T细胞白血病细胞对阿霉素的敏感性越低，多烯紫杉醇敏感的MCF-7乳腺癌细胞转染Trx-1基因后对多烯紫杉醇耐药，而敲低膀胱癌和前列腺癌细胞中Trx-1后显著增加它们对丝裂霉素C的敏感性等。因此，Trx-1靶点是抗肿瘤药物设计的热门靶点。 虽然目前临床上还没有针对该靶点的上市新药，但是已有多个候选新药正在临床研究中。比如，由北京大学研发的乙烷硒啉正在进行临床II期研究（登记号CTR20140581），其是通过抑制硫氧还蛋白还原酶进而抑制Trx-1水平，临床定位胃癌、肺癌和结肠癌。莫特沙芬钆也是一种针对该靶点的候选新药，目前正在进行临床III期，对脑癌具有显著的疗效。金诺芬是一种广泛用于治疗类风湿性关节炎的药物，但研究发现其可通过Trx-1靶点对多种肿瘤发挥显著疗效，目前美国同步开展了4个临床试验对金诺芬进行抗肿瘤药效的二次开发（临床登记号NCT01419691，NCT01737502，NCT017477798和NCT03456700）。 PX-12（1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚）也是一种能抑制Trx-1的新药分子，其分子中的二硫键是该药物分子与Trx-1发生反应的关键活性区域。-Cys-Gly-Pro-Cys-是Trx-1的保守催化位点，其主要通过Cys32和Cys35两个半胱氨酸残基发挥功能。Trx-1能将这两个半胱氨酸残基氧化成二硫醚，进而导致Trx-1失活，作用机制如下图所示。 临床前研究数据表明，PX-12对乳腺癌细胞MCF-7和胃肠道癌如结直肠癌细胞HT-29具有显著的抑制作用。I期临床试验数据显示，PX-12能剂量依赖性有效降低多种肿瘤病人循环血液中Trx-1和VEGF水平，并与肿瘤病人的生存期具有明显的相关性。按300 mg/m2/天的给药剂量连续三天静脉注射给与肿瘤病人志愿者，病人仅出现了1-2级的副作用，没有出现3和4级的副作用，报道的副作用为可逆性缺氧和肺炎。以上结果提示，PX-12不但具有显著的抑瘤效果，同时临床副作用很小，显示良好的抗肿瘤开发前景。 2. 端粒酶及抗癌药物研究 端粒位于真核线性染色体末端，其作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。由于“末端复制问题”、氧化损伤和其他复制相关的末端处理事件，端粒在正常体细胞每轮DNA复制中会逐渐缩短。端粒酶通过在细胞中的线性染色体末端添加六聚体端粒DNA（TTAGGG）重复来减少端粒缩短。因而，在端粒酶阴性的细胞中，因为端粒缩短，细胞会进行复制性衰老，但在端粒酶阳性的细胞中，细胞会永生化，有可能发展为癌症。除了生殖细胞，干细胞，激活的淋巴细胞外，大多数正常的人体细胞不具有端粒酶活性，但在约85％至90％的原发性人类癌症中几乎普遍检测到它。因此，通过抑制端粒酶活性就能抑制肿瘤的无限繁殖，许多的研究致力于寻找有效的端粒酶抑制剂。 国内外针对端粒酶抑制剂的研究主要包括4个方面：抑制端粒酶活性，抑制端粒酶的疫苗，抑制端粒酶的病毒，以及破坏端粒完整性。目前，虽然还没有针对端粒酶的上市药物，但是已有多个候选药物正在进行临床前研究和临床各期试验，分别是GRN163L，GV1001，GRNVAC1，G-quadruplex ligands和TERT promoter-driven oncolytic virus等。然而，这些候选药物都是大分子化合物。 学术期刊Cancer Discovery（IF 26.37）报道了一种有效的小分子端粒酶抑制剂6-硫代-2'-脱氧鸟苷（6-thio-2′-deoxyguanosine，6-thio-dG），它可被端粒酶识别，并被整合到从头合成的端粒中，导致端粒功能障碍，抑制肿瘤增殖（Cancer Discov, 2015, 5: 82-95）。这是至今为止报道的唯一一个小分子端粒酶抑制剂。据最新的Clarivate Analytics新药研发进度网站查询，预计6-thio-dG将在2019年第3季度进入临床I期试验阶段。已有的临床前研究结果表明，6-thio-dG对I/O-、BRAF-、EGFR靶向治疗难治性肿瘤具有广泛的抑制作用，尤其对结直肠癌、肺癌、恶性黑色素瘤具有明显的疗效。特别是，在靶向分子疗法中6-thio-dG能透过小鼠血脑屏障，选择性杀死不可治愈类型儿童脑癌，包括固有桥脑胶质瘤，高级胶质瘤和高危髓母细胞瘤，表现出非常好的效果。 综上所述， Trx-1和端粒酶在大多数肿瘤中的表达都显著提高，因此针对这两个靶点的抗癌药物可能具有广谱抗癌作用。由于肿瘤的异质性，多靶点联合用药对大部分肿瘤特别是耐药性肿瘤常表现明显的效果，是临床化疗的主流方案。为此，我们提出了这样一个假设，能否将这两种治疗靶点设计在同一个化合物上，让它同时具有Trx-1和端粒酶抑制作用，从而达到协同抑制肿瘤的效果呢？依据这一个思路，我们前期对PX-12和6-thio-dG母核进行了结构修饰，获得的新化合物对结直肠癌和黑色素瘤具有显著的抑制作用，且经评估成药性好，具有良好的开发前景。   （二）项目主要研究开发内容、关键技术及主要创新点。 1.研究成果和研发内容 1.1.已有研究成果 按照上述研究思路，我们设计了4个目标化合物，结构如下：   对这些化合物初步的性状研究发现，它们为乳白色粉末，对光较为稳定。具有良好的溶解度，其中YLS004在水溶液中的溶解度远大于10 mg/mL，适合做成粉针剂。 体外机制实验结果表明，这4个化合物都保留了较好的Trx-1活性抑制作用，其中YLS004的抑制作用与PX-12相当，结果见表1。同时，YLS002和YLS004保留了与6-Thio-dG的端粒酶逆转录酶（TERT）抑制作用以及对DNA和端粒的损伤作用，作用略强于对照化合物，见图1。以上结果表明，我们设计的化合物同时保留了Trx-1活性抑制和端粒酶抑制作用，与预期结果一致。 表1.  2-脱氧鸟苷类衍生物的Trx-1活性抑制作用 化合物 YLS001 YLS002 YLS003 YLS004 6-thio-dG PX-12 克拉屈滨 IC50（μM） 31.71 9.78 47.73 4.26 >100 2.50 >100   图1. YLS002和YLS004对端粒酶逆转录酶（TERT）的抑制以及对DNA和端粒的损伤作用。图A和B为在人结肠癌细胞HCT116和黑色素瘤细胞A375上YLS002和YLS004对TERT的抑制作用；图C为对DNA和端粒的损伤作用。 以6-thio-dG、PX-12和上市结构类似抗癌药物克拉屈滨（Cladribine）作为阳性对照药，受试化合物对人结肠癌细胞HCT116、SW620、HT29和人恶性黑色素瘤细胞A375都具有显著的抑制作用，特别是YLS004其抑制作用都优于阳性对照药物，而对正常结肠上皮细胞未表现抑制作用，结果见表2。而且，YLS004对HCT116和A375细胞的IC50值明显低于6-Thio-dG+PX-12合用组，见图2。该结果表明，YLS004体现了Trx-1和端粒酶抑制的显著抑瘤协同作用。 表2.  2-脱氧鸟苷类衍生物的肿瘤细胞生长抑制作用 化合物 IC50（μM） YLS001 YLS002 YLS003 YLS004 6-thio-dG PX-12 克拉屈滨 NCM460 正常结肠上皮细胞 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 HCT116 人结肠癌细胞 1.27 2.66 21.82 1.09 17.50 34.54 28.45 SW620 人结肠癌细胞 0.21 1.71 5.43 0.11 >100 1.68 >100 HT29 人结肠癌细胞 4.55 3.02 7.37 4.24 3.04 3.37 9.44 A375 人恶性黑素瘤细胞 0.60 0.52 3.06 0.37 0.40 2.98 / BGC 胃腺癌细胞 6.09 / / 11.70 >100 / / K562 白血病细胞 9.885 10.134 28.732 15.732 23.342 21.657 7.863 HepG2 肝癌细胞 10~50 <10 10~50 <10 <10 10~50 / A549 肺癌细胞 30.8 13.52 35.79 31.12 33.59 7.43 / MCF7 乳腺癌细胞 / 15.56 / 41.31 >100 >100 >100 Bcap37 乳腺癌细胞 18.24 21.04 35.12 22.77 >100 >100 >100 注：/，表示未进行该组实验。   图2. YLS004与6-Thio-dG+PX-12合用组分别对HCT116和A375细胞的抑制作用。 体内HCT116裸鼠荷瘤实验表明，当给药剂量以相同摩尔数给药时，与其他3个受试化合物相比，YLS004具有更好的肿瘤抑制作用，而且显著优于6-thio-dG和PX-12，见图3。血液生化指标显示，该剂量下各组都未见明显的毒性（见工作基础4，表3）。以上体内外的研究结果表明，YLS004的分子设计保留了Trx-1和端粒酶抑制作用，药效上显示了显著的双靶点协同抑瘤作用。 图3.  HCT116细胞荷瘤鼠模型给药过程中各组裸鼠体重和肿瘤体积的变化 此外，我们采用人恶性黑色素瘤细胞A375荷瘤鼠模型进一步研究了YLS004对人恶性黑色素瘤的抑制作用。该实验以人恶性黑色素瘤的临床一线用药达卡巴嗪（Dacarbazine，DITC）为阳性对照药物（其给药剂量为20.40 mg/kg，相当于10 mg/kg YLS004给药剂量摩尔数的4倍），同时设置了6-thio-dG + PX-12联合用药组（给药剂量与10 mg/kg YLS004等摩尔剂量）。结果发现，按摩尔数计算，YLS004给药剂量为阳性对照药DITC给药剂量的四分之一时，其抑瘤作用都显著高于DITC，而且其抑瘤作用也显著高于同摩尔给药剂量下6-thio-dG和PX-12联合用药组（见图4）。该结果表明，YLS004的抑制人恶性黑色素瘤活性要显著高于临床一线用药DITC，而且从大鼠体重来看，虽然给药初期YLS004组体重下降较快，但是给药6天后体重开始逐渐升高，到给药13天后，体重明显超过DITC组、6-thio-dG和PX-12联合用药组，表明连续给药后机体能快速逆转该毒性。此外，从与6-thio-dG和PX-12联合用药组的抑瘤作用和体重变化相比，YLS004比联合用药组抑瘤作用显著增加，而且毒性更低。在ICR小鼠上以25 mg/kg/天的给药剂量连续给药5天后，仅在造血系统和脾脏发现了轻微的毒性（见工作基础7）。以上结果说明，YLS004的对人恶性黑色素瘤的抑瘤作用和毒性都显著优于6-thio-dG+PX-12两种药物的同摩尔剂量物理组合以及临床一线用药DITC（4倍摩尔剂量），同样体现了双靶点的显著协同抑瘤作用。 图4. YLS004对A375细胞荷瘤鼠模型给药过程中各组裸鼠体重和肿瘤体积的变化 Trx-1和端粒酶在多种肿瘤细胞中都高表达，它们对肿瘤的发生和发展都起着重要的促进作用。本项目设计的目标分子将Trx-1抑制剂和端粒酶抑制剂的共能基团巧妙的设计在一起，获得了同时具有Trx-1抑制和端粒酶抑制作用的全新小分子化合物YLS004，体内外实验结果都表明其对结直肠癌和恶性黑色素瘤有非常显著的抑制作用，且毒性低。大鼠体内的药代动力学研究数据表明，大鼠静脉注射YLS004后其在大鼠体内能生成代谢物6-thio-dG，请见工作基础6。因此，YLS004的体内药代动力学过程和药效作用都符合我们对该类分子设计的思路，如下图所示。相关研究成果已经申请国家发明专利（专利名称：6-双硫取代-2’-脱氧鸟苷类化合物及其制备方法和应用，专利申请号201811003442.6）。     据2019年1月发布的癌症报告，我国2015年（统计报告晚3年）结直肠癌的发病人数是38.7万人，死亡人数为21.5万人。我国是全球胃肠道癌症的高发区，近几年结直肠癌的发病人数据估算已经远超该数值。目前临床上结直肠癌的常用治疗方案是5-FU联合奥沙利铂或伊立替康，但效果都不佳，特别是对中晚期病人。因此，结直肠癌新药的市场前景非常好。恶性黑色素瘤虽然临床上发病率较低，但转移性恶性黑色素瘤目前临床上没有好的治疗手段，一线用药达卡巴嗪疗效有限且毒副作用大。因此，开发疗效好、毒副作用低的结直肠癌和黑色素瘤治疗药物非常必要，同时也具有广阔的市场前景。   1.2.研发内容 本项目在前期部分成药性评价基础上，将按照新药临床前研究指导原则，对候选化合物YLS004开展系统的药学、药效学、安全性评价、药代动力学研究，内容如下： （1）药学研究：利用正交试验优化YLS004的合成工艺，确定工艺参数，确定中试工艺研究；开展质量研究，制定药物质量标准，并开展化合物的稳定性研究；完善YLS004的制剂处方、工艺优化、确定制剂生产工艺参数，进行制剂质量标准研究。 （2）作用机制和药效学研究：采用重组酶、稳定高表达细胞系、基因Knockdown和化学抑制剂等技术开展Trx-1和端粒酶双靶点抑制研究，进一步明确作用机制；按照抗肿瘤新药药效学研究规范，以5-FU/奥沙利铂和达卡巴嗪等为阳性药物，以结直肠癌细胞和黑色素瘤细胞（包括耐药株）体外模型以及荷瘤鼠模型和PDX模型，系统研究YLS004对结直肠癌和黑色素瘤的抑瘤效果，获得剂量-药效关系。 （3）药代动力学研究：考察YLS004的代谢稳定性以及在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄等PK特性，考察其对细胞色素P450酶和药物转运体的影响从而评估可能的药物相互作用。 （4）一般药理学研究：考察在有效剂量下，YLS004对动物的神经系统、心血管系统、呼吸系统等的作用。 （5）安全性评价研究：完成急性毒性实验（大鼠和犬）、长期毒性试验（6，12个月，大鼠和犬）、溶血性、局部刺激性、过敏性试验等，评价YLS004可能的毒性；进行毒代动力学研究。   2.关键技术： （1）目标化合物的高效合成技术——针对二硫键基团发展YLS004的绿色高效合成技术，简化合成工艺，使用廉价、满足新药申报要求的原料，提高合成总收率、减少污染排放，满足新药申报要求。 （2）硫氧还蛋白和端粒酶抑制机制和药效评价技术——构建重组酶、稳定高表达细胞系、基因Knockdown等模型研究YLS004对硫氧还蛋白和端粒酶双靶点抑制的协同作用机制，评价量效关系。   3. 主要创新点 （1）该项目通过巧妙的分子设计，使得Trx-1和端粒酶两个热门抗癌药效靶点在一个分子上同时实现抑制，在细胞和动物模型上获得了对结直肠癌、恶性黑色素瘤等肿瘤效果显著的目标化合物YLS004，其药效明显优于而毒性明显低于在研的Trx-1抑制剂、6-thio-dG以及临床一线用药。 （2）YLS004具有全新分子结构，已申报国家发明专利（6-双硫取代-2’-脱氧鸟苷类化合物及其制备方法和应用，专利申请号201811003442.6）和PCT（美国）专利，具有完全自主知识产权。    

提供了基于移动互联网及云计算技术的跨区域多机构整合急救资源协同救治的医疗信息共享平台，具有以下几大功能:基于 FMC-D 时间的智能转运决策辅助、系统内医疗单元 通讯、系统内医疗单元信息共享及 PCI 医院介入影像质控管理。系统分为医疗单元终端(包 括 EMS 终端、非 PCI 医院终端及 PCI 医院终端)和云计算服务端两部分，通过 3G/4G 无线 互联进行数据交换处理。急救车客户端考虑到用户的操作体验，采用基于 Android 系统进行 开发。云计算服务端处理中心部署在云服务器上，按照 SOA 架构的理念进行框架设计，依 托于数据仓库对业务数据进行深度挖掘分析。本系统的特色包括: 体系结构设计以时间轴为中心。时间轴是描述 AMI 患者救治流程的关键事件时间节 点的集合，如:呼叫 EMS 时间，EMS 响应时间，急救车到达时间，首次胸痛发作时间，本 次胸痛发作时间，EMS 首份心电图时间，等。通过对上述关键事件时间节点的统计、分析 通过资源合理调配、辅助决策支持等方式提高针对 AMI 的救治效率。 智能推荐技术。该推荐主要基于以下信息:1，实时的医院医疗资源信息(如床位资 源、医生资源、手术资源等);2，地理位置信息，主要是权衡道路拥堵情况以及距目标医院 距离信息;3，救治能力，主要指通过救治流程中产生的历史数据挖掘分析衡量 PCI 医院救 治能力的信息。 大规模的支持。急救车客户端考虑到用户的操作体验，采用基于Android系统进行开发。 云计算服务端处理中心部署在云服务器上，按照 SOA 架构以及基于 XMPP(Jabber)协议通信 机制的开源架构的理念进行框架设计，依托于数据仓库对业务数据进行深度挖掘分析。在北京 等地的实践表明该系统具有支持区域内多 PCI 医院，多非 PCI 医疗机构，多 EMS 机构并发协 同救治的流程以及流程中产生的 PB 级的数据。在一套完整、独立的 RCTS-AMI 系统内，预计 500-800 家 PCI 以及非医院，12 万台终端，2000-2500 位医生可以使用本系统。

本发明公开了一种面向卫星故障的多星编队系统分布式协同导航滤波方法，采用无迹卡尔曼滤波‑扩展卡尔曼滤波算法作为基本的滤波算法，通过将上一时刻的计算结果作为反馈值，代入到当前时刻进行节点的计算结果验证，判断节点计算是否正常，并以此为依据，对一致性算法的权值进行自适应计算，最后使用协方差交集算法进行数据融合

我国资源量超过 40% 的优质西北侏罗纪煤惰质组分含量高，造成此类煤的粘结性、成浆性能、液化性能整体下降，极大地增加了煤的高效洁净利用难度。本成果的核心是进行煤炭的分质加工利用，一方面开发了新型煤岩分选技术实现煤岩组分的高效分离，另一方面针对不同煤岩组分开发了多联产高效转化技术。成果来源于陕西省科技攻关项目，前期获得了陕西省教育厅专项基金和中国博士后科学基金的支持，已有一部分工作申请国家发明专利，摸索出煤炭分质利用的新技术，取得了良好的技术经济和社会效益。

大型重载机械装备是是我国基础设施、资源开发和国防建设急需的重大技术装备。这类装备具有重承载、强冲击和极端环境运行的特点，液力驱动工作中大功率传递和液-固耦合现象极为突出。 基于电液控制发明了阀控缸液压伺服系统的位置和压力主从控制方法，解决重载机械装备运行过程中位置和压力耦合干扰问题，实现多缸液压伺服系统位置和压力的精确控制。同时发明了液压滚切式金属板剪切机的液压系统，通过建立多变量解耦矩阵和多缸运动方程以及无节流损失的压力和位置双向精确控制方程，实现了液压泵、蓄能器组和伺服阀的同步控制,提高了阀控缸液压伺服系统的运动平稳性和可控性。提出多缸液压系统失稳判定方法，得到液压伺服系统稳定运行的必要条件，提高大型重载设备的稳定性。