4月22日，清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）发表题为“降解对比抑制：开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究论文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是胆固醇（cholesterol）合成途径中的限速酶，并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂（statin,他汀类化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥®，辉瑞）在临床被用于预防和治疗心血管疾病，并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受，比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用，这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中，研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技术，对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达，从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中，研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础，然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究，发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用（图1）。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来，研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制；通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体（LDLR）表达水平上调的能力相当（图2）。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限，该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外，靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中，该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者，饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

课题组对中国在国际经济治理中的定位，参与国际经济治理战略模式选择，参与国际景致里的主体选择等方面，提出了具有较强针对性和创新性的对策建议，对财政部相关四局的实际工作有较好的借鉴作用和应用价值。

我们对如何通过预测控制的各要素设计，提升逆变系统的性能指标，进行研究，取得了良好的成果。对LCL型三电平逆变系统，我们在分析系统指标与系统控制量之间关系的基础上，设计了相应的基于个离散控制量的预测控制器，为解决该类非线性约束优化在线计算量大的问题，基于分值定界的思想提出了相应基于DSP的快速算法。为进一步提升逆变系统的效率等指标，我们提出了变系数的光伏逆变预测控制器，在目标函数中对电流跟踪和大电流时开关动作的抑制实现了统一，设计了相应的系数表达式并给出相关算法和实验结果。我们进一步研究了基于预测控制的微电网系统的调度问题，针对微电网群系统集中式优化计算量巨大的问题，我们从结合ADMM，从给出了系统的分布式预测控制器并对其在线迭代算法并进行了研究和验证。同时，我们对无线并联型逆变系统的稳定性进行了分析。达到了预期研究目标。

本项目以高温含尘废气治理为目标，开展以高性能大规格壁流式蜂窝陶瓷为核心过滤元件的高温除尘装置的研究开发，得到了“十二五”国家科技支撑计划的支持。课题研究开发出室温至800℃平均热膨胀系数为≤1.6×10-6℃-1的超低热膨胀系数堇青石及堇青石基复合陶瓷材料；研究开发了具有自主知识产权的大规格高性能壁流式蜂窝陶瓷及其制备技术，形成了产业化中试技术，建立了中试生产线；计研发制造出以大规格壁流式蜂窝陶瓷为核心过滤元件的高温含尘烟气净化装备，烟气处理量为≥10000 m3/h，过滤后烟气粉尘浓度为≤15 mg/m3；申请发明专利7项、实用新型专利2项，发表学术论文5篇；制定大规格壁流式蜂窝陶瓷企业标准1项。课题研究成果能够很好的解决当前高温含尘废气排放超标与高温废气余热利用的关键技术难题。该课题已于2014年4月29日通过了中国轻工业联合会组织的验收，相关技术与性能指标达到国际同类产品先进水平。

该项目主要应用于车辆安全辅助驾驶领域，可以在车辆有危险趋势时及时向驾驶员提供警告信息，减少或避免可能发生的交通事故，也可以应用于车辆的辅助驾驶和智能自动导航领域。该项目利用灰度图像中道路边缘处存在的灰度特征、梯度特征作为识别道路的特征，运用群智能算法实现对道路边界的快速识别，最终得到车辆行驶道路信息。根据道路识别结果，利用前方车辆在图像中底部边缘存在灰度特征、方差特征和梯度特征，运用鱼群算法实现对前方多车的快速识别。项目采用转向动力学连续模型，车辆前轮转角和道路曲率作为系统输入，根据系统的采样频率将连续模型离散化，运用Kalman滤波理论设计状态观察器，实时观测前方车辆侧向速度和横摆角速度，从而获得车辆运动轨迹，为安全辅助驾驶系统提供准确信息。     该项目对车辆安全辅助驾驶系统提供信息的频率在5Hz之内。在复杂情况下通过使用本项目研究的系统进行车道识别，其准确率大于95%。该项技术于2009年初成功应用于新疆冰雪灾害防护系统的养护车辆智能辅助驾驶系统中，该系统由北京中交国通智能交通系统技术有限公司负责建设，采用该技术大大提高了复杂冰雪环境下道路识别和前方车辆识别的可靠性和实时性，同时增强了在不同光照等复杂环境下的适应性。该技术应用后，有利于避免和减少道路交通事故发生的可能性，保障车辆行驶安全，取得了良好的社会效益。

主要研究APT 网络攻击全链条的通用表征和威胁模型， 实现攻击的全链条威胁分析；研究跨平台内核数据实时可信 采集方法，探索基于去噪和去冗技术的高效数据解析、基于 语义恢复技术的关键字段填充；研究多源异构内核数据的重 构方法；研究保持全局依赖的数据压缩方法，实现实时、高 效、普适的数据压缩；研究面向APT网络攻击全链条的智能 检测框架，实现对攻击的全链条高效检测；研究APT网络攻 击的演化模式，实现APT网络攻击的可解释溯源分析。

成果描述：本发明公开了一种消能自复位的桥梁抗震挡块构造，包括盖梁、梁体，所述盖梁顶面上设置有减隔震支座，所述梁体支撑于所述减隔震支座上，在所述盖梁两端部分别设置有挡块，将一块突出部分宽度方向带贯穿孔凹形钢板的平整端端部嵌固于所述挡块中，在所述凹形钢板与一块突出部分宽度方向带贯穿孔、平整端端部带斜坡面的翻转钢板的孔内穿设铰轴销钉并将二者连接在一起形成活动铰，在所述梁体预埋件上焊接一块悬臂端端部与翻转钢板有相同坡角的钢板，所述翻转钢板端部布置有若干弹簧，所述弹簧将翻转钢板与盖梁连接在一起。地震作用下，本发明通过活动铰和若干弹簧可耗散地震能量和实现梁体自复位，减少落梁事故的发生，提高桥梁结构的抗震性能。市场前景分析：基础设施建设领域。与同类成果相比的优势分析：技术先进，性价比较高。

成果描述：本发明涉及一种高速列车制动盘的制动噪声试验台，其组成是：底座左侧的变频电机输出轴依次通过电磁离合器、飞轮轴、扭矩传感器与制动轴相连；制动轴的右端连接制动盘，飞轮轴上固定有飞轮组；底座右侧有可前后移动的滑台，滑台右侧安装气缸；气缸左端输出轴依次经弹簧、压电式单向力传感器、导杆与夹持制动闸片的夹具连接；导杆中部由直线轴承支撑在滑台上；夹具侧面安装三维加速度传感；制动闸片左面与制动盘右面相对；声音传感器的感应端位于制动盘附近；变频电机、电磁离合器、气缸与控制系统电连接。它能模拟高速列车制动盘的制动工况，进行制动噪声试验，找出制动工况、制动材料与制动噪声之间的关系，为减少高速列车制动盘的制动噪声提供试验依据。市场前景分析：高速列车研制领域。与同类成果相比的优势分析：技术先进，性价比较高。

成果描述：本发明公开了一种电动车的行走转向机构，属于电动车设计制造技术领域。它能实现电动车的原地旋转、横向行走及斜向行走功能。方向盘总成的下端设有与前齿条啮合的第一齿轮，前齿条的两端分别设有与其铰接的第一连杆；底盘两侧纵梁的两端设有前横梁和后横梁，两侧纵梁中部设有中轴，中轴的中部设有与主动齿轮啮合的从动齿轮，联轴节的开口端上部与轮毂转向部铰接,联轴节与前横梁和后横梁两端的通孔铰接，联轴节另一端与第一连杆铰接，主动连杆的中部与中轴固定，主动连杆的两端分别与第二连杆的一端铰接，第二连杆的另一端与第三连杆的一端铰接，第三连杆的另一端穿过定位孔与齿条套筒固定。主要用于电动车。市场前景分析：电动车设计领域。与同类成果相比的优势分析：技术先进，性价比较高。

哺乳动物基因组的广泛转录产生了大量的非编码RNA，相比于细胞质定位的蛋白编码mRNA，这些非编码RNA如长链非编码RNA（lncRNA）、启动子和增强子关联的不稳定转录本（uaRNA、eRNA）等更倾向于结合染色质参与调控染色质结构、转录和RNA加工等过程。尽管零星报导少数RNA核滞留的现象，但为何大部分lncRNA会滞留于染色质上行使调控功能，仍是个不解之谜。上世纪80年代初，Joan Steitz通过系统性红斑狼疮患者血液抗体分离提取 U1,U2, U4, U5和U6小核糖核蛋白粒子（又称为 snRNP），揭示了它们参与RNA剪接的经典功能。近年来施一公团队系统报导了真核生物剪切体的原子结构和生化功能。然而，一直让人困惑的是，细胞内U1 snRNP的数量为什么比其它剪接相关snRNP高 2-5倍。虽然Gideon Dreyfuss和Phil Sharp等团队曾揭示U1 snRNP调控转录终止和方向的非经典功能，U1 snRNP在细胞中的丰富存在仍然是一个让人困惑的问题。为了探究lncRNA的染色质结合机制，研究者首先建立和运用一套新颖的mutREL-seq方法来高精度筛选调控RNA定位的关键序列，意外发现了U1 snRNP识别位点参与调控候选RNA的染色质滞留。相比于蛋白编码基因，lncRNA转录本含有更多的U1识别位点（同时也是潜在的5’剪接供体位点），而其基因组区域具有更少的3’剪接受体位点。并且U1 snRNP更高水平地结合在lncRNA上。随后，研究者分别使用antisense morpholino oligos（AMO）和auxin-induced degron（AID）诱导蛋白降解系统，来抑制U1 snRNA和核心蛋白组分SNRNP70的功能。研究者发现小鼠胚胎干细胞中近一半的lncRNA受U1 snRNP调控。另外，与转录调控元件关联的不稳定非编码转录本如uaRNA、eRNA等，它们的染色质结合在U1 snRNP抑制后也显著下降。研究者进一步证明了U1 snRNP直接调控成熟lncRNA与染色质的结合，而不是通过影响RNA合成、加工或降解过程的动态变化所产生的间接影响。机制上，研究者鉴定了U1 snRNP在染色质上的互作蛋白，发现U1 snRNP结合特定磷酸化状态的RNA转录聚合酶II（Pol II）。转录抑制明显降低了U1 snRNP及其所调控的非编码RNA与染色质的结合，表明U1 snRNP通过与磷酸化的Pol II互作来介导其互作RNA与染色质的结合。最后，研究者通过以lncRNA Malat1为例，进一步验证了U1 snRNP对其染色质结合的调控作用。去除SNRNP70后，绝大部分Malat1 “核斑”定位信号消失，并弥散在核质及细胞质中。同时，Malat1在活跃表达基因染色质区域的结合信号显著下降，表明U1 snRNP不仅可以将Malat1滞留在染色质上，同时也参与调控后者在染色质上的移动及其与靶基因的结合。综上，研究者提出如下模型（图1）：5’和3’剪接位点在lncRNA上的不对称分布，致使U1 snRNP持续结合在lncRNA转录本上，而不能通过RNA剪接过程释放，从而介导了lncRNA的染色质滞留。磷酸化Pol II进一步介导了lncRNA-U1 snRNP复合体在染色质上的移动（mobilization）。对于大多数低丰度、不稳定的lncRNA，它们只能靶向结合邻近的染色质区域（顺式cis作用）；而对于少数稳定和高丰度的lncRNA，如Malat1，U1 snRNP促进了其迁移和结合更多的靶基因区域（反式trans作用）。图1. U1 snRNP介导非编码RNA染色质结合的模式图。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2105-3