脑胶质母细胞瘤是世界性的医学难题，存在迫切的临床需求，申请人发明的新药ACT001（即DMAMCL）能选择性杀灭癌症干细胞，并可穿过血脑屏障，在脑部中的浓度达到血液中的1.8倍，可在脑原位胶质母细胞瘤动物模型上抑制87%的肿瘤生长，并延长生存期172%。 一、项目分类 关键核心技术突破 二、成果简介 脑胶质母细胞瘤是世界性的医学难题，存在迫切的临床需求，申请人发明的新药ACT001（即DMAMCL）能选择性杀灭癌症干细胞，并可穿过血脑屏障，在脑部中的浓度达到血液中的1.8倍，可在脑原位胶质母细胞瘤动物模型上抑制87%的肿瘤生长，并延长生存期172%。其口服胶囊制剂已进入澳洲临床I期试验，没有观察到副作用，药代数据支持足够的安全性与疗效。因此，ACT001有望成为中国创造的“First-in-Class”胶质瘤孤儿药在海内外上市，为这一世界性的医学难题提供新的治疗手段。 创新点如下：  ACT001是采用“双缓”策略的药物，口服后缓慢吸收，体内缓慢释放药物，推荐剂量下，无毒副作用。  ACT001正在进行澳洲临床I期试验，目前已有多位患者服用，没有药物相关的毒副作用，PK数据优于临床前的动物试验。  ACT001可从天然产物小白菊内酯制备而来，而小白菊内酯在西方传统草药小白菊中的含量很低（0.1%）。我国特有的中药山玉兰根皮中，小白菊内酯的含量高达9.6%，从而实现ACT001的大量生产。 ACT001是以癌症干细胞为靶点筛选和开发的药物，其在临床上的试用，将为探索靶向癌症干细胞的新药提供重要参考价值。

脑胶质母细胞瘤是世界性的医学难题，存在迫切的临床需求，申 请人发明的新药 ACT001 能够穿过血脑屏障，可在脑原位胶质母细胞 瘤动物模型上抑制 87%的肿瘤生长，并延长生存期 172%。其口服胶 囊制剂已进入澳洲临床 I 期试验，在已服药的多位病人中没有观察到 副作用，药代数据支持足够的安全性与疗效。因此， ACT001 有望成 为中国创造的“First-in-Class”胶质瘤孤儿药海内外上市，有望为脑胶 质母细胞瘤这一世界性的医学难题提供新的治疗手段，并且为靶向癌 症干细胞的药物研究提供新的探索内容。 项目特色： 发明的新药 ACT001（即 DMAMCL）可选择性杀灭癌症干细胞， 且可以透过血脑屏障，在脑部中的浓度达到血液中的 1.8 倍。临床前 动物试验显示其对脑胶质瘤动物的生存延长期为 172%，由于 ACT001 优异的安全性和治疗效果以及临床上的迫切需求，ACT001 只用了 3 个月获准进入发达国家临床 I 期试验。创新点如下： 1. ACT001 是采用“双缓”策略的药物，口服后缓慢吸收，体内 缓慢释放药物，推荐剂量下，无毒副作用。 2. ACT001 正在进行澳洲临床 I 期试验,目前已有多位患者服 用，没有药物相关的毒副作用，PK 数据优于临床前的动物试验。 3. ACT001 的可从天然产物小白菊内酯制备而来，而小白菊内 酯在西方传统草药小白菊中的含量很低（0.1%）。我们发现我国特有 的中药山玉兰根皮中，小白菊内酯的含量高达 9.6%，从而实现 ACT001 的大量生产。 4. ACT001 是以癌症干细胞为靶点筛选和开发的药物，其在临床上的试用，将为探索靶向癌症干细胞的新药提供重要参考价值

抗肿瘤分子靶向新药 BZG 和光热消融-化疗靶向治疗新模式的研究是以提高抗肿瘤效果，降低抗肿瘤药物毒副作用为研究目的，以抗肿瘤分子靶向新药的研发和现有化疗药物靶向治疗新模式的创新这两个关键问题为切入点进行系统研究。科研团队经多年攻关，利用计算机模拟、化学合成筛选得到具有全新化学结构的激酶抑制剂已完成其产业化合成路线的优化。本项目以靶向治疗为主导研究模式，集产学研于一体，提高了临床转化的可能性。

缺乏安全、高效率的基因导入载体是当前基因治疗面临的关键科学问题和技术难题。我们在前期研究中，针对目前常用的聚乙烯亚胺（PEI25K）非病毒基因载体面临的不可降解、毒性大、难代谢、靶向性差等问题，采用肝素与小分子量聚乙烯亚胺（PEI）为主要原料，设计、制备了一种新型的肝素/PEI肿瘤靶向基因治疗载体，具有可降解、毒性低、可靶向肿瘤、可静脉注射等特点，显示了较好的临床应用前景。本项目将在前期研究的基础上，进一步优化肝素/PEI的制备工艺，阐明影响肝素/PEI生物学效应的关键因素，研究其体内分布、代谢和早期安全性，研发一种具有临床应用前景的新型肝素/PEI靶向肿瘤基因治疗载体，为创制新型肿瘤基因治疗药物提供新的基因导入系统选择。 针对当前常用PEI25K（聚乙烯亚胺）非病毒基因载体不可降解、毒性高和靶向性差的缺点，首先采用肝素偶联小分子量PEI制备了一种新型可降解、毒性低、转染效率高的阳离子肝素-PEI基因载体，进一步利用肝素具有肿瘤靶向性、带负电荷、可在肿瘤部位快速降解、生物相容性好等特点，通过在DNA/肝素复合物表面修饰肝素，制备了一种肿瘤靶向的新型肝素/PEI基因载体。下一步将研究肝素/PEI的粒度分布、行貌、表面电位、稳定性、基因装载能力、降解行为、基因释放行为等理化性质，阐明制备工艺对这些重要理化性质的影响规律。研究肝素/PEI的细胞毒性、转染效率、肿瘤靶向性、体内分布等生物学效应，阐明肝素/PEI的理化性质对这些体内外生物学效应的影响规律。基于我们已有的非病毒基因载体中试生产平台，设计肝素/PEI中试生产流程，开展中试制备工艺研究。

1. 痛点问题 Wnt/β-catenin信号通路的持续激活会导致多种癌症的发生发展，例如结肠癌、胃癌、肝癌等。通过特异性降解β-catenin来抑制肿瘤中的Wnt信号被认为是一种最直接有效的抗癌策略。过去以β-catenin为靶点的Wnt信号抑制剂几乎都是小分子，但小分子抑制剂很难对β-catenin进行彻底的抑制，到目前为止没有β-catenin的小分子抑制剂被批准临床使用。因此，开发特异性降解β-catenin的新型药物具有极大的临床应用价值。 2. 解决方案 本项目采用蛋白降解靶向嵌合PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras）技术，将VHL泛素连接酶的配体肽段用化学合成的方法和订书肽xStAx连接起来，得到靶向嵌合体多肽xStAx-VHL。该嵌合体多肽能够持续稳定地降解肠癌细胞内的β-catenin蛋白，从而抑制Wnt/β-catenin信号。在小鼠的小肠类器官系统中，xStAx-VHL能够有效地抑制类器官的存活，xStAx-VHL也能明显的抑制结肠癌细胞在裸鼠皮下的成瘤作用，而且可以显著减少小鼠结肠癌模型中的肿瘤数量。此外，xStAx-VHL可以通过特异性降解β-catenin来影响结肠癌患者来源的肿瘤类器官的生存。本项目首次报道了一种利用PROTAC技术合成的靶向降解β-catenin的嵌合体多肽,不仅可以在细胞内特异性降解β-catenin抑制Wnt/β-catenin信号通路，而且还能在多个肿瘤模型中抑制细胞增殖和肿瘤发生发展。

据2020年全球癌症数据报告统计，2020年中国癌症新发病例前十的癌症分别是：肺癌 82万，结直肠癌 56 万，胃癌 48万，乳腺癌 42万，肝癌 41万，食管癌 32万，甲状腺癌22万，胰腺癌 12万，前列腺癌12万，宫颈癌11万，这十种癌症占新发癌症数的78%；2020 年中国癌症死亡人数前十的癌症分别是：肺癌 71万，肝癌 39万，胃癌 37万，食管癌 30万，结直肠癌 29万，胰腺癌 12万，乳腺癌 12万，神经系统癌症 7万，白血病 6万，宫颈癌 6万，这十种癌症占癌症死亡总数的83%。 2020年中国癌症死亡例数前十的癌症类型 肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是常见恶性肿瘤之一，2020年在我国其发病率位居第五位，死亡率高居第二位。由于其早期症状不易被发现且发展迅速等特点，使得大多数患者在被确诊时就己经丧失了手术治疗的机会。因此，化疗成为患者治疗选择的重要手段。铂(II)类抗癌药物如顺铂、卡铂和奥沙利铂对肝癌疗效确切，在临床上常与其他抗癌药物联合治疗肝癌，但其仍然存在靶向性差、严重的毒副作用和耐药性等缺点。因此，探索具有肝靶向性强、疗效高和毒性低的铂类抗癌药物已成为新一代铂类抗肝癌药物研究中拟解决的关键科学问题。 研究表明，在肝细胞表面镶嵌着丰富的甘草次酸（Glycyrrhetinic acid，GA）特异性结合位点，且该位点与GA具有高度饱和性和亲和性。经后期研究发现GA受体是蛋白激酶Ca，其在肝癌细胞中的表达远高于其他细胞，且GA自身还具有抗肝炎和保肝的功效。研究表明，GA对肝癌细胞增殖具有一定的抑制作用，可以通过多种作用机制杀伤肝癌细胞, 例如周期停滞、自噬和诱导肝癌细胞凋亡等；另外，GA还可以通过增强肝脏抗氧化能力和抑制炎症反应，起到保肝护肝的作用。因此，本项目基于铂(IV)配合物独有的化学与生物性质且可以充当前药和GA具有特异性结合GA受体的特点，我们设想将GA受体特异性结合的药物分子GA与铂(IV)配合物相结合构建的双药给药体系，一方面可以将铂类抗癌药物递送到肿瘤部位，以增加药物在靶细胞、靶组织或靶器官之中的浓度，进而起到靶向性治疗和降低毒性的目的，为开发靶向肝癌细胞的铂类抗癌药物提供一种新的思路和方法。 本项目实施的技术路线图 本项目立足生物医药领域铂类抗肿瘤药物的筛选及工艺开发，应用于肝癌患者的治疗，其原料易得，工艺绿色，成本低，科技含量高、应用前景大。相关研究已获国家自然科学基金-青年科学基金（22007036）、中国博士后科学基金-面上项目（2020M673553XB）和淮安市2020“淮上英才”驻淮高校优秀博士等项目资助。近年来，在铂类抗癌药物及小分子抗癌药物领域，以第一作者、共同第一作者及通讯作者在Cancer Letters、Journal of Medicinal Chemistry、European Journal of Medicinal Chemistry 、Bioconjugate Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、Journal of Materials Chemistry B、Bioorganic Chemistry等国际知名药物期刊发表SCI论文20余篇。这些研究成果为本产品的开发和宣传推广奠定了坚实的基础。 本项目围绕GA受体介导肝靶向，构建系列靶向肝癌细胞的铂(IV)类抗肿瘤配合物，使其可以形成具有主动靶向和多靶点作用的多功能铂(IV)配合物前药分子，并希望从中筛选出具有抗癌活性高、靶向性强和毒性低的新型铂(IV)抗肿瘤配合物。目前相关产品还处在实验室研发阶段，根据拟设计的项目合成路线，已合成出了最终目标化合物。体外抗癌活性结果表明，目标化合物对肝癌细胞系如HepG2、SMMC-7721、 Bel-7402 和 Bel-7404具有良好的抗癌活性且优于阳性药物顺铂，且对正常的肝细胞HL-7702和LO2毒性较低。另外，相关的抗肿瘤作用机制和工艺路线的优化研究正在进行中。基于目前的研究结果来看，本课题的开发及应用具有重要的学术意义和应用前景。 本项目依托单位为淮阴工学院及其下属的江苏省特色资源开发与药用研究重点实验室。相关成果为本团队独立研发，知识产权清晰。项目可以技术转让、技术入股、合作开发及技术服务等多种方式转化。

独自拥有。

微纳机器人指的是尺度介于微纳米级别，可以对微纳空间进行精细操作的机器人。由于其具有灵活运动、精确靶向、药物运输等能力，在疾病诊断治疗、靶向递送、无创手术等生物医学领域具有广阔的应用前景。然而现阶段针对微纳机器人的有关研究大多聚焦在体外，在体内治疗应用的更多预期功能仍然具有极大的挑战性。 浙江大学医学院附属第二医院/转化医学研究院周民研究员团队研制出一款微纳机器人，通过以微藻作为活体支架，“穿上”磁性涂层外衣，靶向输送至肿瘤组织，成功改善肿瘤乏氧微环境并有效实现磁共振/荧光/光声三模态医学影像导航下的肿瘤诊断与治疗。 这项研究被刊登在材料领域著名期刊《先进功能材料》（Advanced Functional Materials），并被遴选为当期封面。论文的第一作者是浙江大学转化医学研究院交叉学科直博生钟丹妮，论文通讯作者为周民研究员。 光合作用解决供氧不足 在肿瘤治疗中，为何需要微纳机器人靶向提供氧气呢？ 这是因为肿瘤细胞在快速增殖中消耗了大量的氧气，导致肿瘤组织内部存在缺氧微环境，这成为众多肿瘤治疗方法出现耐受现象的重要原因之一。一般临床肿瘤治疗采用的放疗和光动力治疗中，患者通过高压氧仓吸氧来解决肿瘤内部氧气不足的问题。但这种方法往往收效甚微，并不能达到靶向供氧到肿瘤部位，难以提高肿瘤治疗效果。 螺旋藻，一种生活中常见的微藻，作为水生植物能够通过光合作用产生氧气。那么如何将该微藻送进肿瘤？课题组提出将超顺磁性的四氧化三铁纳米颗粒通过浸涂工艺，均匀涂层至微藻表面。磁性工程化的微藻能够在外部磁场控制下，能够定向运动至肿瘤。 磁性工程化螺旋藻，在磁铁控制下能定向移动 “研究的创新性在于无机和有机的微纳体，选择性把药物输送到肿瘤缺氧部位。”周民介绍，他们所研制的微纳机器人是一种光合生物杂交体系统，这个系统既保持了微藻高效的产氧活性，还兼有四氧化三铁纳米颗粒的定向磁驱能力。 微纳机器人通过光合作用提高肿瘤氧气浓度 在具体治疗中，通过体外交变磁场将微纳机器人靶向运送并积累至肿瘤，通过体外光照，由光合作用原位产生氧气来减轻肿瘤内部乏氧程度，从而提高放射疗法的效率。“在小鼠的原位乳腺癌模型中，经增强的联合治疗展现了明显的肿瘤生长抑制作用。” 增强放疗/光动力协同治疗抑制肿瘤生长并可降解 叶绿素一面照出肿瘤变化的镜子 光合生物杂交微纳泳体系统不仅对于放疗具有积极作用，在经过射线处理后释放的叶绿素能作为光敏剂，进而产生具有细胞毒性的活性氧来杀死肿瘤细胞，实现协同光动力治疗。“正常的光动力治疗需要氧气和活性氧才能顺利开展，目前的微纳机器人能够很好地解决这两个需求。” 此外，微藻中含有的大量叶绿素，也具有的天然荧光和光声成像功能，可以无创性地监测肿瘤治疗情况和肿瘤微环境变化。“药物遇到荧光，就能够表达出来。叶绿素是一面镜子能够找出来它。” 基于叶绿素的治疗及成像功能

本项目提供了一种靶向肝癌细胞的纳米药物（LTAG-NPs）。该药 物以天然多糖搭载临床广泛使用的铂类抗癌药物，具有合成简便，成 分友好的特点，通过与肝（癌）细胞发生特异性结合，实现肝癌靶向 效果。药物在肝部高效富集并在肿瘤细胞中释药。因此，LTAG-NPs 在有效抑制肿瘤生长的同时，明显降低传统化疗药物强烈的毒副作用， 提高患者顺从度和安全性。具有较高临床应用价值和转化前景。 体外释药实验表明，在肿瘤细胞环境下，LTAG-NPs 4 小时释放 药物超过 20%，6 天药物全部释放，既在 6 天内缓慢持续释药；药物 代谢实验证明，LTAG-NPs 在注射小鼠体内 24 h 后仍保持较高药物 浓度，具有血液长循环效果；生物分布实验证明，纳米药物在肝部的 富集是传统化疗药物的 5-6 倍，明显降低了在肾脏的积累；对于同时 种有肝异位瘤和肺异位瘤的小鼠，LTAG-NPs 在肝异位瘤的富集量为 肺异位瘤的 2.5 倍，说明具有优异的肝肿瘤靶向能力。体内抑瘤实验 证明，纳米药物具有与传统化疗药物相当的抑瘤效果但毒副作用明显 降低，尤其是明显降低了肾毒性。大剂量注射传统化疗药物的小鼠在 5 天内全部死亡，而纳米药物组则保持存活率 100%，且小鼠体重稳 步上升，体征良好。 以上动物实验全部由医院完成并进行相关评价

本成果针对生物医用纳米颗粒应用于肿瘤治疗与精确定位的靶向治疗领域存在的问题进行以下关键技术的研发：1）研发一种新型涡旋磁纳米颗粒作为肿瘤药物载体（选择乳腺癌治疗领域：项目合作者为新华医院乳腺癌领域药物开发及治疗方面研究者）并构建一种乳腺癌用纳米团簇颗粒；2）研发一种应用于肿瘤治疗与精确定位的靶向磁场装置，利用该装置产生的可控交变磁场，本课题将采用仿生细胞膜包裹涡旋磁纳米颗粒，并协载DOX/EZH2siRNA，通过双靶向（生物靶向及磁靶向），探索化疗耐药的三阴性乳腺癌的治疗，开发一种针对化疗耐药的三阴性乳腺癌的靶向磁场医疗器械。 相关技术指标： 研制出一种新型应用于肿瘤治疗与精确定位的靶向可控磁场发生器，指标要求: 可提供与生物医用磁性纳米颗粒的磁性强弱相符合的交变磁场范围；测量结构精读不低于0.5%；设备所采用的材料具备无毒和抑菌的性质。 技术创新点： 本项目是从医工交叉角度首先研发一种应用于肿瘤治疗与精确定位的靶向磁场装置，并利用该装置实现三阴性乳腺癌的精准治疗；其次利用靶向磁场装置对经仿生细胞膜包覆的涡旋磁纳米颗粒作为载体并协载了DOX/EZH2siRNA的肿瘤药物进行精准靶向定位，开发一种针对化疗耐药的三阴性乳腺癌的靶向磁场医疗器械。