一、项目分类 重大科学前沿创新 二、成果简介 间质性肺疾病（ILD）是常见的呼吸系统疾病，特发性肺纤维化（IPF）是ILD中最常见也最为严重的疾病类型。IPF是一种进行性发展、致死性、病因及发病机制未明的间质性肺疾病。该疾病多发于老年人，患者从诊断建立到死亡的中位生存时间仅为2～3年，5年病死率为70%～80%。随着老龄化社会的进展与环境的持续恶化，IPF患病人群呈不断上升趋势。保守估计目前全球患病人数约5000万，我国患病人数约60万，年死亡病例达40000例。截止到2017年，国内外批准上市用于治疗IPF的药物仅有吡非尼酮和尼达尼布。这两种药物可以延缓肺功能下降速度，但是无法逆转病情进展、有效提高患者生存期，而且对一部分患者具有相当大的副作用，晚期常需要肺移植，医疗花费巨大。因此目前迫切需要开发更加安全可靠、疗效确切、价格合理的治疗特发性肺纤维化的新药。 项目研究基础 研发平台：依托南开大学药物化学生物学国家重点实验室-天津市首个肺纤维化药物研发平台，该平台拥有全套的药物研发所需的各种大型仪器和检测设备，标准的细胞间和动物房，硬件设施完善。 批件申报经验：项目组在国家重大专项十二五平台和肺纤维化药物研发平台支持下申报获批南开大学首个肺纤维化临床批件：多西环素治疗继发性肺纤维的临床批件（化药原1.6类），批件号为2017L01323。 IPF药物研发梯队级候选化合物：项目组已建立完善的肺纤维化药物细胞筛选体系和动物药效评估体系，拥有具有自主知识产权的多个天然产物衍生物化合物库，目前已筛选多达500个化合物，有一系列化合物显示出良好药效，且已申报相关专利。 项目优势 项目组发现TGF-β1信号通路在肺纤维化发病过程中起着重要的中心调控作用，因此有针对性地以TGF-β1／Smad信号通路为靶点建立了细胞水平的高通量药物筛选体系，及体外细胞模型和体内动物模型的IPF药物评价体系，并通过半合成的手段获得了具有自主知识产权的天然倍半萜衍生物库，随后利用动物药效学模型进行验证，一共得到15个活性化合物（Hits）。对TGF-β1的活性化合物CP0105结构进行优化，得到先导化合物CP0116。已申请相关专利2项。 药物动力学预实验研究：候选药物分子CP0116经口服吸收迅速，生物利用度为76.9%，与血浆蛋白结合率低（小于1%），血浆半衰期约为2小时，药物分子12小时清除干净。主要经肝，肾代谢。 毒理学预实验研究：急毒预试验结果显示，一次性对小鼠（n=10）灌胃给药CP0116（2000mg/kg），48小时内无一死亡，与对照组相比，无异常。长毒预试验结果显示，对小鼠（n=10）连续灌胃给药CP0116（100mg/Kg）55天，给药组老鼠无一死亡，与对照组相比，未观察到任何毒性作用。 药效学研究：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低18%，纤维化面积减少25%；同剂量CP0116给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低26%，纤维化面积减少48%，药效结果优于吡非尼酮组。 药学研究：CP0116结构稳定、收率稳定、纯度可达98%以上，小试工艺已经开发完成。

本发明公开了一种基于快速成形制造技术的碳纤维传感元嵌入装置，包括：工作台；升降和平移模块，安装在工作台上；水平移动台，用于安装和移动快速成形制造结构的任一叠加层；储丝模块；铺丝模块，安装在升降和平移模块的动力输出端，用于在快速成形制造的任一叠加层内牵引和嵌入来自储丝模块的纤维丝；断丝模块，用于切断嵌入快速成形结构中的纤维丝的尾部；纤维丝固定模块，用于在嵌入的起始位置固定纤维丝；本发明还公开了一种基于快速成形制造技术的碳纤维传感元嵌入方法；本发明通过设置铺丝模块和水平移动台，可以快速有效地将纤维丝自动化嵌入实体结构中，实现自监测智能结构的自动化制造。

本发明公开了聚乳酸纤维三维仿生多孔有序支架的制备方法，步骤如下：将具有良好生物降解性和生物相容性的聚乳酸（PLA）切片依次经过纺丝和绕纱工艺制成平行排列的纤维集合体；将松散且平行排列的PLA纤维集合体用医用粘合剂粘合起来形成稳定的结构；再固化，自然冷却至室温。本发明方法制备的聚乳酸纤维三维仿生多孔有序支架，具有较小的厚度和重量，较大的孔径和孔隙率，较好的有序度、孔间连通性、亲水性、吸水性、力学性能和对明胶的吸附能力。该有序支架具有较好的应用前景，可以应用在血管工程、神经组织工程的细胞载体、韧带基材、药物装载和释放、神经组织工程的神经再生、植入式功能性肌肉、修复膝盖损伤和骨关节炎患者、骨组织工程等方面

该项目通过建立四种不同致病因素（包括博来霉素、百草枯、二氧化硅和脂多糖加香烟提取物）诱导的肺纤维化动物模型，实验结果表明多西环素可明显降低肺纤维化模型动物的肺系数，改善肺组织纤维化程度，降低肺纤维化病理评分及肺组织中胶原的含量，降低慢性炎症介导的肺纤维化模型小鼠血清中炎症因子 TNF-α、TGF-β1、IL-4 的含量，增加 IFN-γ的含量。除此之外，多西环素还可以增加肺纤维化模型小鼠的体重，改善模型小鼠的生存状态，显示出多西环素对肺纤维化具有很好的治疗效果，且毒性和副作用均较低。 课题组研究发现多西环素可通过抑制气道和肺上皮细胞转录因子 Twist1, Snail, Slug 和间质细胞标记物 Vimentin 的表达，并增加E-cadherin 的表达，从而使上皮细胞维持其原有极性和紧密连接，抑制细胞骨架重塑，从而抑制其向肌成纤维细胞的转变和活化，减少细胞外基质的分泌及其在肺间质的过度沉积，进而抑制肺纤维化的病理过程。本项目药理机制有一定的深入研究，已申请了专利（专利号201410514986.4）并完成临床前实验，获得了临床试验批件（批件号：2017L01323） 技术创新点： 1）目前肺纤维化上市药物疗效不甚理想，急需开发新型有效药物， 多西环素在临床前研究中表现出良好的抗肺纤维化效果，开发潜力很大。 2）多西环素本身即为抗生素，可达到抗感染、抗炎与抗组织纤维化的多重功效。 3）与其他治疗肺纤维化药物相比，多西环素毒副作用低，患者依从性好。 4）该类化合物合成方便，生产工艺成熟，可快速的投入生产并获得高效制剂。 市场应用前景： 近年来肺纤维化的发病率不高（8/10 万人），但一直呈现上升趋势。肺纤维化患者从出现呼吸道症状到呼吸窘迫死亡的中位生存时间仅为 28.2 个月，从诊断建立到死亡的平均生存时间为 3.2～5 年，肺纤维化 5 年病死率超过 40%，其自然缓解相当罕见(<1%)，甚至比某些恶性肿瘤死亡率还高。从这些数据可以看出，肺纤维化已经给我国人民的生命健康造成严重的不良影响。目前治疗肺纤维化的上市药物仅有吡非尼酮和尼达尼布两种，吡非尼酮 2015 年全球销售额为5.63 亿美元，2016 年第一季度该药销售额为 1.78 亿美元。尼达尼布于 2015 年被纳入 ATS/ERS/JRS/ALAT 特发性肺纤维化诊治国际循证指南的推荐用药，当年销售额达 3 亿欧元，2016 年尼达尼布的销售额翻倍达到 6.13 亿欧元，2017 年上半年达到 4.29 亿欧元。这两种药物都是由国外研发销售，目前国内临床上需要开发疗效佳、安全性较好、自主知识产权的治疗肺纤维化药物，因此盐酸多西环素市场前景良好。 合作方式及条件： 希望进行专利转让，或者与投资者共同开发，申报临床试验批件，并进行临床研究。 已获得的知识产权： 多西环素的应用（治疗肺纤维化）（专利号：201410514986.4 ） 本项目已获得新药临床批件，批件号码为 2017L01323。

1）药学：CP0116 是以异土木香内脂为原料，经五步反应合成。原料药纯度可达 99%以上且结构稳定，广泛适用于各种制剂类型； 2）药代动力学：CP0116 为缓释性前药，可在血浆 pH 值范围内缓释活性成分，血浆半衰期约为 5.5 小时。口服吸收迅速，主要经肝，肾代谢； 3）毒性：急毒试验显示，一次性对小鼠灌胃给药 CP0116（2g/kg），48 小时内无异常。长毒试验显示，连续 90 天对大鼠灌胃给药 CP0116（300 mg/Kg）未观察到毒副作用； 4）药效学：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 18%，纤维化面积减少 25%；同剂量 CP0116 给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 26%，纤维化面积减少 48%，药效结果优于吡非尼酮组。 技术创新点： 1）本项目组建立了高通量的 TGF-β1／Smad 信号通路药物筛选体系，通过筛选得到了候选药物分子－异土木香内脂衍生物CP0116。这是首次发现该类化合物具有抗肺纤维化的作用； 2）项目组利用分子探针技术确定 CP0116 在肺纤维化过程中的可能靶点为 PKM2； 3）候选药物分子的原料是异土木香内脂，本项目组通过优化提取工艺，使其提取率提高到 8-10%。随后，通过半合成的手段修饰异土木香内脂，改善该类分子水溶性差，半衰期短的成药性缺点，得到结构新颖，水溶性的前药 CP0116，药代动力学预实验结果显示前药可以在血浆条件下缓释活性成分。 市场应用前景： 目前，国际上治疗 IPF 仅有两个药物获批上市，分别是罗氏的吡非尼酮和勃林格殷格翰的尼达尼布，但是仅有的两个上市药物在逆转病情和延长患者生存期方面没有明显效果，而且价格昂贵，治疗费用较高。因此寻找新的治疗靶点，开发针对 IPF 治疗疗效显著、毒副作用小的新药具有重要的社会意义和科学意义。 合作方式： 合作开发或者转让。本项目已获得国家重大新药创制专项 300 万元的经费支持。 已获得的知识产权： 异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610879558.0） 土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610880824.1 ）

本发明属于杀菌材料制备技术领域，具体涉及可见光驱动广谱杀菌纳米纤维膜及其制备方法与应用。其是在纳米纤维膜上共价接枝光敏剂制得，光敏剂为维生素B&lt;subgt;2&lt;/subgt;和维生素K&lt;subgt;3&lt;/subgt;。该可见光驱动广谱杀菌纳米纤维膜具有稳定的光敏特性，以及共价接枝解决了光敏剂易脱落的缺点。

1、 一种具有高度可见光透过率与隔热特性的陶瓷基玻璃涂层或玻璃贴膜。 玻璃改造后可见光透过率高于 70%，屏蔽 99%以上的致癌性紫外线，且有 效阻止通过玻璃的热能交换过程，可用于建筑或汽车玻璃的节能改造， 提升建筑的适居度与节能效果。 2、 该项目各技术环节环保无毒，产品成本远低于市面现有技术，性能优于 现有技术，设备投入与实施成本低。

电镀作为金属材料的表面改性技术已经取得了很广泛的应用，近年来电镀也开始在非金属导电材料的表面改性领域取得相当规模的工业应用。但高电阻率氧化物材料表面金属镀覆一直以来不能采用电镀工艺，这是因为这类材料的电子电导小，电镀液中被镀金属离子不能从材料表面得到电子，所以不能沉积下来。传统的绝缘氧化物材料表面镀覆金属的方法有化学镀、真空蒸镀、溅射镀、涂覆金属浆料后再烧结等方法，各方法都有各自的优缺点。如含有氨水的化学镀银溶液不稳定，甚至有可能生成有爆炸危险的叠氮化合物。真空蒸镀和溅射镀有设备投资大、维护费用较高等缺点，涂覆金属浆料后再烧结的方法有金属层厚度不均匀等缺点。 我们发明了一种高电阻率金属氧化物材料表面电镀的技术，解决了多种高电阻率金属氧化物材料表面不能电镀的问题。高电阻率金属氧化物材料电镀的基本过程是首先对氧化物材料表面进行原子氢致电导改性处理，提高其表面电子电导，使材料表面出现半导化甚至金属化，然后在氧化物材料表面直接电镀金属层。我们在这个方向上已经进行了近十年的研究，发表了十几篇学术论文，申请了两项发明专利。      本技术适用于由氧化物功能材料制造的电子元器件表面电镀，也适用于氧化物材料颗粒或块体的电镀等，所得金属镀层厚度均匀，与氧化物材料表面具有良好的结合力。

大数据应用的多样化 需要的计算模型、数据模型多样化； 目前每类模型需要单独的开源系统来支持（如HDFS、HBase、Neo4j、MongoDB，Flink，Spark，Tensorflow等）。 多系统导致大数据分析平台非常复杂、效率低下。研究目标：研究和开发面向新型多计算模型融合架构的、高时效、可扩展的新 一代大数据分析支撑系统与工具平台FAST（Fusion-Architecture, Scalable, Time-efficient big data analysis platform）。针对目前大数据分析平台复杂、效率低下的痛点，该系统具有三个 方面的优势：首先，这套系统采用融合架构，一方面实现关系、图、键 值、文档等多种数据模型的高效融合，另一方面实现批处理计算、流计 算的深度融合，并可以通过SQL扩展语言来进行多模型的统一查询，实现高效的跨模型查询。其次，对于复杂系统来说，时效性非常重要，这 套系统采用融合架构提高效率是实现高时效的基础，更重要的是，我们 对大数据分析从数据到用户进行了端到端的全栈时效优化。最后，对于 大数据应用来说，系统扩展性非常重要，本系统在资源层、存储层和计 算层进行了全面的扩展性优化。下面在融合架构、高时效和可扩展这三 个方面，分别详细介绍FAST系统的三个主要亮点。融合架构FAST系统的第一个亮点是融合架构，我们在技术方面的创新主要包 括多数据模型融合和多计算模型融合两方面。多数据模型融合：设计和研发了多模型数据管理与查询引擎，支持关系、图、键值、 文档等多种数据模型，实现了查询解析、查询优化、元数据管理、数据 分布等功能，将多种数据模型进行统一管理和深度融合。同时扩展了SQL语言，通过统一的查询接口支持对关系、键值、图、文档等数据进行独立访问或者跨模型查询。经过试验，多模型数据融合查询，比Spark 2.3.4的查询时间能平均减少70.7%。目前spark等现有系统还需要手工编程方式来实现跨模型查 询，所以FAST系统在易用性上也表现良好，降低使用门槛，提高开发效率。多计算模型融合：在计算层实现了最常见的批处理计算和流计算深度融合，批流融合的核心方法是在系统内部实现批和流的统一表达，批是对有限数据集 的运算，流是对无限数据流的计算，我们设计了UCollection结构对批和 流数据进行统一表达，通过识别的bounded标志，来确定是批、流、或批流融合。有了统一表达，可以开展一系列融合优化来提升系统性能。 并且对上通过Unified API统一用户的批、流接口，实现二者在编程范式上的统一表达。对于批流混合的计算，融合架构系统的查询延迟比Flink 1.4.2能减少57%，吞吐量平均可以提升到6.72倍。高时效FAST系统的第二个亮点是高时效，即缩短大数据分析的时间消耗， 提高效率。由于大数据分析平台是一个非常复杂的系统，为了做到高时效，系统不能存在性能短板，因此需要对大数据分析的整个过程进行端到端的全栈时效优化。如图中所示，自下而上，需要在多模态存储、批流融合、机器学习、人工操作各层都进行优化。对于多模态存储，面向应用负载和异构硬件特征进行自适应优化；对于批流融合计算，在统一表达基础上，进行系列融合优化技术， 包括DAG优化、迭代优化、部署优化、操作符优化等；在机器学习层面，进行模型优化、消息优化、梯度优化、概率优化 等来提高时效；而且我们也考虑到大数据分析过程中用户人工操作的时效性问题， 通过智能地进行大数据分析方法和模型的推荐，来缩减人工操作的 时间。可扩展FAST系统的第三个亮点是可扩展，由于大数据应用规模很大，数据增速快，对系统可扩展性的要求非常高，为此我们在系统的资源层、 存储层和计算层进行了全面的扩展性优化。在资源层，系统都部署在云计算的虚拟化资源之上，利用了云计算资源的弹性机制进行系统扩展。并在系统中实现了可伸缩调整模块， 能实时监控软硬件系统的状态，按照应用需求来自适应地进行弹性伸缩。在存储层，分布式存储系统扩展性的关键在于分布式共识和一致性 协议（Raft），因此提出了KV-Raft、vRaft等进行Raft的扩展优化。在计算层，我们扩展了机器学习模型的参数规模，使系统可以支持 到百亿级别的超大规模机器学习模型训练，并且性能方面有明显提 升。亮点成果：融合架构大数据分析平台目前已经在阿里巴巴双十一进行示范应用。 从2020年11月10日至11月16日一周的时间，在阿里的生产环境中，研发 的系统一直连续稳定运行，基于淘宝和天猫的实际用户信息进行大数据 分析，综合运用了本系统的存储、计算、机器学习等多个模块的能力， 累计进行了184亿件商品推荐。同时在双十一期间，基于智能交互向导技术，也面向电子商务应用 的卖家提供了“生意参谋”应用，基于大数据分析，帮助卖家分析产品 销量变化的原因，以及促销的有效手段等。

可充电电池按照电解液可分为有机系和水系。其中水系电池具有制备工艺简单、无起火爆炸之风险。本项目研制了一种水系锌离子电池，负极为锌片，正极为基于导电聚合物和碳材料的复合物，不含重金属，电解液是中性水溶液。该储能器件具有高比容量，长循环寿命之优点。其能量密度高于目前商业化的铅酸电池，连续充放电1万次后容量保持率为100%，即使用寿命约为现有电池的10-20倍。该产品安全环保、成本低，可用于大规模电网储能、汽车启动电源、电动交通、UPS电源等领域；除了能够取代目前占据市场份额第二位的铅酸电池，由于较高的功率密度，在某些应用领域又可替代超级电容器。